L'inactivation de l'hippocampe pendant l'élevage sur les pattes arrière altère la mémoire spatiale

Jun 14, 2023

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 6136 (2023) Citer cet article

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La mémoire spatiale nécessite un hippocampe intact. La fonction hippocampique pendant les périodes de locomotion et de repos tranquille (par exemple, le toilettage et la consommation de récompense) a fait l'objet d'études approfondies. Cependant, pendant la navigation, les rats se dressent fréquemment sur leurs pattes arrière, et l'importance de l'activité hippocampique pendant ces périodes d'échantillonnage attentif pour la mémoire spatiale est inconnue. Pour résoudre ce problème, nous avons testé la nécessité de l'activité de l'hippocampe dorsal pendant les époques d'élevage dans la phase d'étude d'une tâche de décalage de victoire retardée pour les performances de la mémoire dans la phase de test ultérieure. L'activité de l'hippocampe a été manipulée avec une inactivation optogénétique bilatérale en boucle fermée. La précision de la mémoire spatiale était significativement et sélectivement réduite lorsque l'hippocampe dorsal était inactivé pendant les époques d'élevage au moment de l'encodage. Ces données montrent que l'activité hippocampique pendant les périodes d'élevage peut être importante pour la mémoire spatiale, révélant un nouveau lien entre la fonction hippocampique pendant les périodes d'élevage et la mémoire spatiale.

La mémoire spatiale est une capacité cognitive fondamentale qui est au cœur de nombreuses activités quotidiennes. L'intégrité de l'hippocampe est reconnue depuis longtemps comme essentielle pour la mémoire spatiale1,2,3,4,5,6,7. Pourtant, toutes les époques de traitement de l'hippocampe ne sont pas également importantes pour l'encodage de la mémoire spatiale. Les observations de l'accord spatial pendant la locomotion et de la relecture pendant les périodes de repos calme (par exemple, le toilettage et la consommation de récompenses) ont fait de ces époques comportementales le centre de la plupart des travaux étudiant comment le traitement hippocampique soutient la mémoire spatiale8,9,10,11,12,13. Pourtant, les animaux de tous types exécutent des comportements dans lesquels ils arrêtent la locomotion et, distincts du repos tranquille, échantillonnent activement l'environnement environnant14.

Chez les mammifères, y compris les rats et les souris, cela peut apparaître comme un cabrage sur leurs pattes postérieures15. La pertinence de l'élevage pour l'encodage dépendant de l'hippocampe des mémoires spatiales est inconnue.

L'élevage est un comportement largement observé mais peu étudié. L'élevage augmente la zone disponible pour l'échantillonnage sensoriel (visuel, olfactif, etc.), offrant putativement des informations améliorées en particulier sur les signaux distaux et/ou les limites environnementales au-delà de celles fournies par la déambulation horizontale normale facilitant l'apprentissage de l'environnement spatial pour soutenir la modélisation environnementale et l'élevage augmente de manière fiable en réponse à la nouveauté environnementale15,16,17,18,19.

Les enregistrements fonctionnels de l'hippocampe dorsal pendant l'élevage montrent qu'il est associé à une puissance accrue de l'activité rythmique « thêta élevé » de 7 à 12 Hz20,21,22,23,24. L'élevage peut être une époque de traitement de l'hippocampe parce que le thêta, lui-même, est associé fonctionnellement à l'encodage et à la récupération de l'hippocampe ,38, et la restauration de thêta peut sauver les déficits d'apprentissage dépendants de l'hippocampe39,40. Pourtant, les études examinant le thêta et sa relation avec l'apprentissage et la mémoire sont généralement limitées aux périodes de locomotion horizontale normale pendant l'exploration spatiale. Ainsi, alors que la corrélation entre l'hêta hippocampique et l'élevage suggère que l'élevage pourrait être une époque d'encodage dépendant de l'hippocampe, la pertinence de l'élevage pour la mémoire spatiale est inconnue.

Ces raisons convergentes nous ont amenés à émettre l'hypothèse que l'élevage est une époque d'encodage dépendant de l'hippocampe des mémoires spatiales. Pour tester cette hypothèse, nous avons sélectivement inactivé l'hippocampe dorsal lors d'événements d'élevage dans une tâche de mémoire spatiale. L'activité de l'hippocampe a été manipulée avec une inactivation optogénétique bilatérale en boucle fermée déclenchée par un système de caméra 3D calibré pour détecter l'élevage. Les manipulations de l'activité de l'hippocampe ont été limitées à la phase d'étude d'une tâche de labyrinthe à 8 bras retardée-gagnant-décalage41,42. Des évaluations comportementales ont été effectuées au cours de la phase de test ultérieure. Nous avons constaté que l'inactivation de l'hippocampe dorsal pendant les épisodes d'élevage entraînait une altération de la mémoire spatiale lors du test. L'inactivation de l'hippocampe pendant des durées équivalentes, mais retardée par rapport aux événements d'élevage, n'a pas produit de troubles significatifs de la mémoire. Cet effet était unique aux rats expérimentaux qui ont été transfectés pour exprimer l'halorhodopsine et un rapporteur fluorescent. Aucune altération n'a été observée dans aucune condition chez les rats du groupe témoin qui ont été transfectés pour exprimer le rapporteur fluorescent uniquement. Ces données fournissent la première preuve que l'activité de l'hippocampe dorsal pendant l'élevage est importante pour la mémoire spatiale.

Le protocole d'étude a été approuvé par le comité institutionnel de protection et d'utilisation des animaux de l'université d'Indiana. Toutes les procédures et chirurgies animales ont été menées conformément aux directives ARRIVE et en stricte conformité avec les directives des National Institutes of Health et du Comité institutionnel de protection et d'utilisation des animaux de l'Université de l'Indiana. Des rats Long Evans adultes (âgés d'au moins 3 mois) (provenant d'Envigo Inc.) ont été utilisés pour toutes les expériences. Au total, 18 rats ont été utilisés : 8 rats mâles faisaient partie du groupe expérimental. 2 rats ont abandonné faute d'avoir atteint le critère comportemental. 10 rats (5 femelles; 5 mâles) étaient dans le groupe témoin 1 rat femelle a chuté en raison de l'échec de l'implant chirurgical. 2 rats mâles ont abandonné en raison de l'incapacité à atteindre le critère comportemental. 7 rats (4 femelles ; 3 mâles) ont été utilisés pour l'analyse. Les animaux ont été logés individuellement et maintenus sur un cycle lumière / obscurité de 12 H dans une pièce à température et humidité contrôlées avec un accès ad libitum à l'eau et à la nourriture limité pour maintenir ~ 90% (85–95%) du poids corporel d'alimentation libre. Les rats ont été acclimatés à l'animalerie pendant 5 jours avant d'être manipulés quotidiennement. En raison de la signalisation manifeste des conditions par manipulation optogénétique et de la chronologie de l'étude, les données du groupe expérimental ont été collectées en premier, suivies du groupe témoin. L'expérimentateur ne pouvait pas être aveugle à la condition ou au groupe.

La formation a eu lieu sur un labyrinthe radial automatisé à 8 bras construit sur mesure. Le labyrinthe avait un moyeu de 33,2 cm de large et des portes pneumatiques opaques blanches aux entrées des 8 bras. Les bras mesuraient 48,26 cm de long, 10,79 cm de large et avaient des sols en acrylique blanc opaque. Les bras avaient des parois en acrylique transparent de 20,95 cm de hauteur permettant de visualiser les repères distaux entourant le labyrinthe à une distance de un à cinq pieds du labyrinthe (Fig. 1b). Les repères ont été construits à partir de ruban adhésif de couleur vive ou de papier de construction avec une rangée de 6 repères régulièrement espacés au niveau des murs du labyrinthe, et une deuxième rangée de repères à environ 2 pieds au-dessus de la première rangée de repères. La pièce contient également une image encadrée, un bureau et une étagère. À l'extrémité de chaque bras se trouvaient des puits de nourriture dans lesquels des pastilles de saccharose de 45 mg (Bio-Serv, Flemington, NJ) étaient délivrées. Le labyrinthe était ouvert sur le dessus pour permettre de tester des animaux attachés. Le labyrinthe a été nettoyé avec de la chlorhexidine immédiatement après chaque essai.

La conception expérimentale était une conception 2 × 3 avec deux niveaux d'expression de l'opsine {opsine + rapporteur (groupe expérimental), rapporteur uniquement (groupe témoin)} manipulé entre les animaux et trois niveaux pour le moment de l'administration de la lumière {'' Off', 'Rear' , 'Delay'} manipulé dans animal. Des manipulations du moment de la livraison de la lumière ont servi à tester la pertinence de l'activité de l'hippocampe pendant le comportement d'élevage. "Off" a établi la capacité de base de chaque rat à accomplir la tâche. 'Rear' mesurait l'impact de la livraison de la lumière stroboscopique pour être synchrone avec l'élevage et représentait la condition expérimentale clé. 'Retard' contrôlait la quantité totale de lumière délivrée dans un essai mais désynchronisait la distribution de lumière du comportement d'élevage. Chaque rat a effectué 6 à 14 essais de chaque condition optogénétique dans un ordre pseudo-aléatoire (les tableaux supplémentaires S1 et S2 indiquent le nombre d'essais par rat et par condition). Chaque rat n'a effectué qu'un seul essai par jour. La seule contrainte sur la commande était que les trois conditions soient testées avant que l'une d'elles ne soit répétée une autre fois. Les manipulations de l'expression de l'opsine ont servi à isoler l'effet de l'opsine sur le comportement en contrôlant tout effet accessoire de l'apport de lumière ou de la transfection virale. Les conditions d'expression de l'opsine ont formé deux cohortes de rats, dont l'une a été transfectée avec l'opsine et le rapporteur fluorescent appelé groupe expérimental, tandis que l'autre a été transfectée avec le rapporteur uniquement et est appelée groupe témoin.

Pendant 3 jours avant l'entraînement, les rats ont été manipulés pendant 10 minutes et ont reçu 20 à 30 pastilles de saccharose pour les habituer à la manipulation et aux récompenses de l'expérimentateur. La formation préliminaire consistait en une séance de 10 min. essai quotidien pendant 4 jours. Au cours de chacune, 4 à 6 pastilles ont été placées le long de chacun des 8 bras et 2 pastilles dans les puits de nourriture de chaque bras. Le rat a été autorisé à explorer librement le labyrinthe complet. L'essai s'est terminé après que le rat ait consommé tous les granulés ou que 10 minutes se soient écoulées.

La formation initiale consistait en 10 séances, un essai/séance. Au cours de chacune, les rats ont été entraînés à ce que les bras soient appâtés une fois par jour. Avant chaque essai, les puits de nourriture des 8 bras ont été appâtés avec 2 pastilles chacun. Les essais d'entraînement ont commencé en plaçant l'animal dans le hub central avec les portes du hub fermées. Après une minute, les portes se sont ouvertes, permettant au rat de se nourrir librement. Les rats pouvaient explorer jusqu'à ce que tous les granulés aient été collectés ou que 15 minutes se soient écoulées.

La tâche de mémoire spatiale utilisée ici était la tâche de décalage gagnant-gagnant sur un labyrinthe à bras radiaux à 8 bras41,42. La tâche consistait en trois phases, une phase d'étude, une phase de retard et une phase de test, comme le montre la figure 1. Dans la phase d'étude, le rat a été placé dans le moyeu central. Après 30 s, un ensemble aléatoire de quatre portes s'est ouvert et le rat a été autorisé à collecter des granulés de chacune. Le rat a ensuite été retiré du labyrinthe et placé sur un piédestal à côté du labyrinthe pendant une phase de retard de 4 minutes. Au cours de laquelle, le labyrinthe a été nettoyé avec de la chlorhexidine pour éliminer les signaux d'odeur. La phase de test a commencé en plaçant le rat dans le moyeu et après 30 s, les huit portes se sont ouvertes. Les quatre bras qui ne s'étaient pas ouverts pendant la phase d'étude appâtaient les puits de nourriture. La phase de test s'est terminée après que tous les granulés aient été consommés ou après 15 min. Chaque rat a effectué un essai de la tâche chaque jour d'entraînement. Un entraînement régulier (~ 5 jours/semaine) s'est poursuivi jusqu'à ce que les rats aient atteint le critère comportemental : pas plus de trois erreurs sur quatre jours.

Aperçu du paradigme expérimental. (a) Une tâche de décalage gagnant-gagnant a été utilisée. Dans la phase d'étude, 4 portes se sont ouvertes et les rats ont cherché des récompenses à bras ouverts. Dans la phase de retard, le rat a été retiré du labyrinthe pendant 4 min. et le labyrinthe a été nettoyé. Dans la phase de test, les 8 portes se sont ouvertes et les rats ont cherché les récompenses restantes. (b) Photographie du labyrinthe du bras radial et disposition des repères distaux entourant le labyrinthe. (c) L'hippocampe dorsal a été ciblé avec des infusions virales et des implants de fibres optiques. ( d ) Marquage par immunofluorescence de l'expression de l'EYFP induite dans l'hippocampe dorsal. La barre d'échelle est de 1 mm. (e) Trois conditions de stimulation optogénétique ont été utilisées. En haut : la ligne noire trace une trace hypothétique de la taille d'un rat au fil du temps. Les zones grises marquent les événements d'élevage, lorsque la taille du rat franchit un seuil fixe (ligne pointillée). Off : Une condition de contrôle dans laquelle aucune stimulation optogénétique ne s'est produite. Arrière : Le laser est activé (rectangle orange) pendant les événements d'élevage. Retard : Le laser est activé en fonction de l'élevage, mais le début et le décalage se produisent avec un retard fixe de 6 s, comme indiqué par la flèche horizontale.

Les principales mesures dépendantes prévues de la performance de la mémoire spatiale étaient le pourcentage correct et le nombre total d'entrées de bras. Le pourcentage correct a été mesuré comme le nombre des quatre premiers choix de la phase de test qui contenaient des récompenses divisé par quatre. Le nombre d'entrées de bras a été mesuré comme le nombre total de bras entrés pour trouver les quatre sites de récompense appâtés. Une visite à un bras a été définie comme se produisant lorsque les pattes postérieures du rat sont entrées dans le bras. Une visite de bras comptait comme une erreur si le bras avait été visité plus tôt dans l'essai. Le pourcentage correct agit comme une mesure des erreurs de mémoire de référence spatiale (rentrée dans le bras après l'étude) pour tester la mémoire des bras entrés pendant la phase d'étude. Le nombre total d'entrées de bras reflète les erreurs spatiales de mémoire de travail (rentrée dans un bras appâté) et la mesure dans laquelle le rat peut corriger les erreurs s'il ne parvient pas à entrer dans les bras appâtés dans les quatre premiers choix au test41,42,43. Des analyses posthoc supplémentaires de la stratégie comportementale ont examiné d'autres mesures, notamment (1) Nombre de réentrées = nombre de fois qu'un rat quitte un bras puis rentre dans le même bras avant d'entrer dans d'autres bras au cours d'une phase de test. (2) Biais de rotation = un examen des entrées dans les bras immédiatement adjacents au bras que le rat quitte qui quantifie la fréquence à laquelle ils tournent dans une direction par rapport à l'autre. Il est calculé comme la valeur absolue de la différence du nombre de transitions dans le sens des aiguilles d'une montre et dans le sens inverse des aiguilles d'une montre. Il va de zéro au nombre total d'entrées de bras. Une valeur de zéro indique une probabilité équilibrée de transition dans un sens par rapport à l'autre. Les valeurs supérieures à zéro indiquent combien de fois le rat a effectué une transition dans une direction par rapport à l'autre. 3) Longueur de séquence maximale = une quantification du nombre maximal de transitions consécutives vers des bras adjacents dans un sens ou dans l'autre. Sa valeur peut aller de zéro, pour ne jamais passer aux bras adjacents, à des valeurs supérieures jusqu'au nombre total d'entrées de bras si le rat progressait d'un bras à l'autre autour du labyrinthe. 4) Nombre d'entrées opposées = nombre de fois qu'un rat quitte un bras puis entre dans le bras immédiatement en face du bras sorti dans une phase de test (tableaux supplémentaires S3 et S4).

Le comportement d'élevage a été suivi à l'aide d'une caméra 3D (RealSense Depth Camera D435; Intel). La caméra était positionnée au plafond au-dessus du centre du labyrinthe face vers le bas de manière à pouvoir capturer l'ensemble du labyrinthe à 30 Hz et une résolution de 640 × 480 (Vidéos supplémentaires S1 et S2). Un package d'analyse en temps réel personnalisé a été écrit pour détecter les événements d'élevage. Les événements d'élevage ont été définis comme des moments où une « goutte » de taille appropriée est entrée dans une région d'intérêt. La région d'intérêt était une zone 3D remplissant un court et large cylindre d'espace au-dessus du labyrinthe. Le périmètre du cylindre correspondait au périmètre de l'enceinte du labyrinthe. Le bas du cylindre était aligné avec le haut des parois de l'enceinte. Le sommet du cylindre s'étendait de 20 cm au-dessus de celui-ci. La limite supérieure a été définie pour empêcher les événements de déclenchement erronés de l'attache lorsqu'elle se déplaçait entre la caméra et le boîtier. Pour éviter davantage un déclenchement erroné, les gouttes devaient occuper plus de 0,13 cm2 et moins de 26,46 cm2. Cela servait à empêcher l'expérimentateur de déclencher accidentellement le laser en venant en vue de la caméra. La routine de détection arrière a été implémentée avec le détecteur de gouttes Open-source Computer Vision (OpenCV). Lorsqu'une goutte de taille appropriée a été détectée dans la région d'intérêt, une commande est envoyée à une unité Arduino qui a ensuite activé le système laser. Pour les rats du groupe témoin, le système laser de la caméra 3D a été actionné manuellement.

Le contrôle optogénétique a été mis en œuvre avec l'halorhodopsine eNpHR3.0, une pompe à ions dépendant de la lumière qui inhibe l'activité neuronale avec photostimulation44. L'activation de l'halorhodopsine a été réalisée à l'aide de la lumière d'un système laser à tête optique à diode laser CE: YAG (Doric) filtrée à 570 nm La sortie laser a été délivrée à l'hippocampe au moyen d'une fibre patch connectée à un joint rotatif (Doric) et, à partir du joint rotatif, un cordon de raccordement à double fibre optique (Doric) qui a été couplé aux fibres optiques implantées avant chaque session de test. L'intensité lumineuse a été contrôlée par le logiciel du studio Doric Neuroscience pour obtenir 5 à 10 mW à l'extrémité de la fibre dans le cerveau à l'aide d'un capteur de puissance à photodiode couplé à un wattmètre (Thorlabs). L'activation du laser a été déclenchée par un signal externe généré par une unité Arduino (Arduino due) qui exécutait un logiciel de détection d'élevage personnalisé.

Les conditions expérimentales optogénétiques étaient les suivantes : dans la condition expérimentale principale dans laquelle la lumière était délivrée en même temps que le comportement d'élevage, appelée « arrière » dans les résultats, le laser était activé lorsque le système de caméra 3D détectait l'élevage et restait allumé pendant toute la durée. de l'arrière. Dans l'état de base "Off", l'interrupteur d'alimentation principal du laser est resté éteint de sorte qu'aucune lumière n'a été délivrée à aucun moment. Néanmoins, la fibre optique était attachée comme dans les autres conditions. Dans la condition de contrôle 'Delay', la lumière a été délivrée en réponse à l'élevage, mais l'activation et la désactivation du laser ont été déclenchées à un délai fixe de 6 s par rapport à l'élevage. Le délai de 6 s a été inséré par le logiciel de contrôle entre le moment où le système de caméra 3D a détecté l'élevage et le moment où l'état du système laser a été commuté. Ainsi, ce qui est important, la durée de l'émission de lumière dans la condition « Retard » correspondait à la durée de l'arrière détecté. Tous les rats ont été couplés aux cordons de raccordement en fibre pendant tous les tests, quelle que soit leur condition ou leur cohorte. Les trois conditions ont été randomisées de manière à ce que toutes les conditions soient exécutées dans un ordre aléatoire tous les 3 essais. Les époques de manipulation optogénétique ont été limitées à la phase d'étude uniquement. L'activité de l'hippocampe n'a pas été manipulée pendant la phase de test lorsque la mémoire spatiale a été évaluée.

Les rats du groupe expérimental ont subi deux interventions chirurgicales. Dans le premier, un virus a été injecté dans l'hippocampe dorsal. Dans le second, une canule à fibre optique pour l'apport de lumière et l'activation de l'opsine a été implantée. Au cours de la première intervention chirurgicale, les rats ont été anesthésiés avec 1,5 à 4 % d'isoflurane et leur tête a été positionnée dans un cadre stéréotaxique. Le cuir chevelu a été coupé et rétracté. Trois sites ont été forés au-dessus de l'hippocampe bilatéralement. Dans chacun, des infusions virales ont été réalisées à 3 profondeurs différentes. Ainsi, un total de 18 injections distinctes de 45 nl ont été effectuées aux coordonnées suivantes : [− 3,0 AP, ± 2,2 ML, 2,1, 2,3, 2,5 DV] ; [− 3,7 AP, ± 2,9 ML, 2,0, 2,2, 2,4 DV] ; et [− 4,3 AP, ± 3,5 ML, 2,0, 2,2, 2,4 DV]. L'halorhodopsine et l'expression du rapporteur fluorescent ont été transduites avec AAV(5)-CaMKIIa-eNpHR3.0-EYFP (noyau de vecteur UNC). Le même sérotype et promoteur d'AAV ont été utilisés pour induire l'expression de l'opsine dans l'hippocampe du rat précédemment45. À la fin de la chirurgie, le cuir chevelu a été suturé et le rat a pu récupérer pendant une semaine après la chirurgie avant de poursuivre un entraînement comportemental régulier. Les rats ont subi la deuxième intervention chirurgicale 2 à 5 semaines après la première intervention chirurgicale. Encore une fois, les rats ont été anesthésiés avec 1, 5 à 4% d'isoflurane, leur tête a été montée dans un cadre stéréotaxique et le cuir chevelu a été coupé et rétracté. Deux fibres optiques (MFC_200/245–0.53_5mm_MF2.5-FLT ; Doric Inc) ont été positionnées au-dessus des sites d'injection centraux de la chirurgie précédente, à -3,7 AP, 2,9 ML, 1,8 DV, et fixées à deux vis de bijoutier insérées dans le crâne avec de l'acrylique dentaire. Le cuir chevelu a été suturé fermé autour de l'implant. Les rats du groupe témoin ont subi une injection virale combinée et une chirurgie d'implantation de fibre optique. Seul un rapporteur fluorescent a été exprimé en infusant le virus AAV(5)-CAMKIIa-EYFP (UNC vector core). Une injection de 2 μl de chaque côté de l'hippocampe [− 3,6 AP, ± 2,8 ML, 2,4 DV] avec deux fibres optiques (MFC_200/245–0,53_5mm_MF2.5-FLT ; Doric Inc) placées bilatéralement au-dessus du site d'injection. Encore une fois, les rats ont été autorisés à récupérer pendant une semaine après la chirurgie avant de reprendre l'entraînement comportemental. La collecte de données a commencé après que les rats aient atteint le critère comportemental. Bien que des recherches antérieures démontrent que l'exposition à l'isoflurane peut altérer la mémoire spatiale46,47,48 parce que nos résultats sont basés sur des comparaisons intra-animales, cela ne peut pas expliquer les effets observés.

À la fin des tests, les animaux ont été euthanasiés par surdosage d'isoflurane et perfusés par voie intracardiaque avec une solution saline tamponnée au phosphate (PBS) suivie d'une solution saline de paraformaldéhyde à 4 %. Les cerveaux ont été saturés avec une solution de saccharose à 30 % avant la coupe. Des coupes coronales (50 µm d'épaisseur) ont été réalisées au crysostat (Leica Biosystems) ou au microtome (American Optic company). L'immunohistochimie a été réalisée sur des sections flottantes pour amplifier la signalisation induite par le journaliste EYFP. Les coupes ont d'abord été rincées avec du PBS puis bloquées avec un tampon (PBS, 5 % de sérum de chèvre normal et 0,4 % de Trition X-100). Cela a été suivi d'une incubation d'une nuit avec un anticorps de lapin anti-GFP conjugué (1:1000; n° de catalogue A21311; Invitrogen). Enfin, les coupes ont été rincées au PBS puis montées sur lames et recouvertes de DAPI et Fluoroshield.

Étant donné que les animaux individuels ont effectué un nombre différent de sessions de test, des analyses statistiques ont été effectuées avec un modèle hiérarchique à plusieurs niveaux pour tester la relation entre la condition d'extinction et le changement de stimulation optogénétique dans les mesures d'intérêt. Le modèle a traité le moment de la livraison de la lumière comme un effet fixe, et l'identité du rat a été définie comme un effet aléatoire. Concrètement, le modèle a été implémenté avec l'équation "Perf ~ Opto + (Opto | Rat)" où Perf est le score comportemental d'intérêt (pourcentage correct ou nombre de bras entrés), Opto était une variable catégorique indiquant la condition de synchronisation de la livraison de la lumière et Le rat était un indice indiquant l'identité du rat d'où provenait chaque point de données. Les modèles ont été analysés dans MATLAB à l'aide de la fonction glme.m. Nous avons cherché à déterminer si la pente relative à Opto à Perf était significative, ce qui indiquerait que le moment de l'émission de lumière modifiait le score comportemental respectif. Un test statistique supplémentaire a été exécuté pour comparer le nombre d'arrières de femelles par rapport aux hommes effondrés dans les conditions «arrière» et «retard» pour le groupe témoin afin de tester les différences de sexe, en suivant le même modèle que ci-dessus mais en changeant le nombre d'arrières pour Perf. Les résultats sont rapportés sous forme d'effets attendus et d'intervalles de confiance à 95 % (par exemple, effet [limite inférieure, limite supérieure]) tels que déterminés par la modélisation hiérarchique. La signification a été déterminée sur la base d'un niveau alpha de 0,05.

Pour déterminer si l'activité de l'hippocampe pendant l'élevage est importante pour la mémoire spatiale, nous avons effectué une expérience en boucle fermée dans laquelle nous avons testé l'effet de l'inhibition optogénétique de l'hippocampe dorsal pendant les époques d'élevage sur la mémoire spatiale. La mémoire spatiale a été évaluée avec la tâche de décalage à huit bras, consistant en des phases d'étude, de retard et de test (Fig. 1a, b). Au cours de la phase d'étude, quatre des huit bras ont été ouverts au rat et, dans chacun, le rat a trouvé des récompenses alimentaires. Dans la phase de retard, les rats ont été retirés du labyrinthe pendant quatre minutes. Enfin, lors de la phase de test, les rats ont eu accès aux huit bras, mais n'ont pu trouver de récompenses que dans les quatre bras précédemment non ouverts. Les rats ont été entraînés à cette tâche avec un essai par jour à la précision du niveau de critère (< 3 erreurs sur quatre jours consécutifs de test, > 80 % de précision) avant et après les chirurgies d'implantation de la transfection virale et de la canule en fibre. La transfection virale a ciblé l'hippocampe dorsal bilatéral proprement dit et a transduit l'expression de l'halorhodopsine et du rapporteur fluorescent (groupe expérimental) ou du rapporteur fluorescent uniquement (groupe témoin). Des canules à fibre optique ont été implantées bilatéralement dorsalement à l'injection virale (Fig. 1c, d). Trois conditions différentes de manipulation optogénétique ont été examinées (Fig. 1e): Off) dans lesquelles aucune lumière n'a été délivrée, utilisée pour évaluer les performances de base; La livraison de lumière arrière) a été synchronisée avec les événements d'élevage, utilisée pour évaluer les performances de la mémoire lorsque le traitement de l'hippocampe a été interrompu de manière sélective pendant l'élevage ; et Retard) la livraison de lumière est retardée de six secondes par rapport au début d'un événement d'élevage, utilisé pour contrôler la perturbation intermittente du traitement de l'hippocampe pendant l'étude, mais sans synchroniser les perturbations avec les événements d'élevage.

En commençant par le groupe expérimental, en comparant le pourcentage correct (Fig. 2a. Barres de gauche) au test entre la condition "Arrière" (barre bleue), dans laquelle l'émission de lumière était synchronisée avec l'élevage, et la condition "Off" (barre grise), dans laquelle aucune lumière n'a été délivrée, a révélé une réduction significative de la mémoire spatiale (77,7 % contre 65,7 % ; GLME est. = − 11,9 % [− 21,6 %, − 2,3 %], t(178) = − 2,44, p = 0,02). La même comparaison entre la condition 'Arrière' et la condition 'Off', effectuée sur les données recueillies auprès du groupe témoin (Fig. 2a. barres de droite), dans laquelle l'halorhodopsine n'était pas exprimée, a révélé que l'apport de lumière n'avait aucun effet significatif sur le pourcentage correct ( 81,4 % contre 83 % ; GLME est. = 2,7 [− 4,1, 6,5], t(217) = 0,4, p = 0,66).

L'inactivation optogénétique de l'hippocampe dorsal pendant l'élevage altère la mémoire spatiale. ( a ) Effet de l'inhibition optogénétique sur le pourcentage de mesure correcte dans les groupes expérimentaux et témoins. ( b ) Effet de l'inhibition optogénétique sur le nombre d'entrées de bras pendant le test dans le groupe expérimental {opsin + reporter} et le groupe témoin {rapporteur uniquement}. *P < 0,05 ; ***P < 0,001 ; moyenne ± SEM n = 6, groupe expérimental ; n = 7, groupe témoin.

L'examen du nombre d'armes saisies pour trouver toutes les récompenses au lieu du pourcentage correct a révélé le même schéma de résultats. Pour le groupe expérimental (Fig. 2b à gauche de trois barres), les rats sont entrés dans beaucoup plus de bras tout en trouvant toutes les récompenses dans les essais "Arrière" que dans les essais "Off" (5,1 contre 6,5 ; GLME est. = 1,4 [0,78, 2,1], t(178) = 4,3, p < 0,0001). Les rats du groupe témoin (c'est-à-dire sans expression d'opsine ; barres de droite de la Fig. 2b) n'ont pas été significativement affectés par l'apport de lumière dans les essais « Arrière » par rapport aux essais « Off » (5,2 contre 5,2 ; GLME est. = 0,002 [− 0,59, 0,59], t(217) = 0,009, p = 0,99). Étant donné que le groupe témoin était composé de rats mâles et femelles et que des différences de sexe avaient déjà été observées dans le comportement exploratoire15, nous avons testé si de telles différences pouvaient avoir un impact sur nos résultats. Cependant, les nombres de reculs effectués par les femelles par rapport aux mâles, regroupés dans les conditions Recul et Retard pour chaque sexe, n'étaient pas significativement différents (retraits par essai : femelles = 8,07 vs mâles = 8,3 ; GLME est. = 0,28 [− 1,49, 2,05], t(143) = 0,31, p = 0,75 ; données non présentées).

Les différences entre les conditions « Arrière » et « Arrêt » pourraient être simplement dues à une activité hippocampique interrompue par intermittence pendant la phase d'étude des essais « Arrière ». C'est-à-dire que la comparaison « Arrière » par rapport à « Désactivé » indique s'il importait que l'inactivation soit synchronisée avec l'élevage. Pour tester si la synchronisation de l'apport de lumière à l'élevage était un facteur déterminant dans les effets énumérés ci-dessus, nous avons également testé si l'insertion d'un délai de six secondes entre les événements d'élevage détectés et l'activation du laser perturberait également les performances de la mémoire spatiale. Il s'agit de la condition 'Retard'. Si les troubles de la mémoire observés ci-dessus étaient simplement le résultat de l'inactivation totale de l'hippocampe, que le rat se soit élevé ou non, nous devrions également nous attendre à une altération significative de la condition «retard». Cependant, si les troubles de la mémoire résultaient du fait que nous avions synchronisé l'inactivation avec le comportement d'élevage, nous ne nous attendrions pas à une altération significative lorsque l'activation du laser est retardée par rapport à l'élevage.

Les analyses ont montré que les performances dans la condition "Retard" (barre verte) n'étaient pas significativement différentes de la condition "Off" en ce qui concerne le pourcentage de réponses correctes (77,7 % contre 72,0 % ; GLME est. = − 5,7 [− 14,2, 2,8], t(178) = − 1,3, p = 0,19)(Fig. 2a barres de gauche) et seulement une tendance à une augmentation du nombre total d'entrées dans le bras (5,1 vs 5,9 ; GLME est. = 0,8 [0,0, 1,7], t(178) = 2,0, p = 0,05) (Fig. 2b barres de gauche). Notez que cette tendance contraste avec le fort effet observé lors de la comparaison de la condition « Arrière » à la condition « Arrêt ». Que l'inactivation montre une quelconque tendance n'est pas surprenant, mais il est également probable que le délai de six secondes n'ait pas complètement désynchronisé l'apport de lumière du comportement d'élevage. Une analyse post hoc comparant les époques d'élevage et les époques d'activation du laser a révélé que le laser chevauchait une moyenne ± std de 35,5 % ± 16,3 % de l'élevage total dans la condition de retard. Comme prévu, mais inclus ici pour une transparence totale, la condition de retard n'a également eu aucun effet significatif dans le groupe témoin pour le pourcentage de réponses correctes (81,4 contre 82,4 % ; GLME est. = 2,6 [− 4,1, 6,3], t(217) = 0,41, p = 0,68) (Fig. 2a barres de droite) ou nombre total de bras saisis (5,2 contre 5,5 ; GLME est. = 0,3 [− 0,2, 0,92], t(217) = 1,17, p = 0,24) (Fig. 2b barres de droite ). Les données de condition de "retard" sont illustrées à la Fig. 2.

Ici, nous avons cherché à tester la pertinence de l'élevage en tant qu'époque d'encodage dépendant de l'hippocampe des mémoires spatiales. Pour résoudre ce problème, nous avons examiné comment la mémoire spatiale était affectée par l'inhibition optogénétique en boucle fermée de l'activité de l'hippocampe dorsal pendant l'élevage. Les résultats montrent que les performances de la mémoire spatiale dans la phase de test d'une tâche de décalage gagnant-gagnant du labyrinthe radial retardé ont diminué de manière significative lorsque l'activité de l'hippocampe dorsal a été inhibée sélectivement pendant l'élevage dans la phase d'étude. Des troubles de la mémoire spatiale n'ont pas été observés lorsqu'un virus témoin dépourvu du gène de l'halorhodopsine a été utilisé, excluant la possibilité que des effets de lumière (par exemple, chauffage des tissus, distraction visuelle, etc.) aient causé la réduction des performances dans le groupe expérimental. Le fait que la condition « Retard » n'ait pas non plus généré d'altérations significatives des performances indique que ce n'est pas simplement l'inactivation de l'hippocampe à des intervalles impairs pendant la phase d'étude qui a altéré la mémoire. Ensemble, ces résultats démontrent que l'activité de l'hippocampe dorsal pendant l'élevage est importante pour la mémoire spatiale.

Nos résultats sont cohérents avec les hypothèses de Lever et ses collègues concernant les fonctions de l'élevage. Après avoir examiné le corpus limité de travaux sur l'élevage, Lever et ses collègues15 ont synthétisé les données disponibles avec l'hypothèse que «l'élevage est un marqueur utile de la nouveauté environnementale, que la formation de l'hippocampe est un élément crucial du système contrôlant l'élevage dans de nouveaux environnements et que l'élevage est l'une des nombreuses mesures éthologiques qui peuvent être utilisées avec profit pour évaluer l'apprentissage et la mémoire de l'hippocampe. Des preuves solides étaient disponibles à l'époque pour étayer leur hypothèse selon laquelle l'élevage marque la nouveauté environnementale : une grande variété de mammifères se reproduisent en réponse à la nouveauté environnementale. Les liens hypothétiques avec la fonction hippocampique étaient plus spéculatifs. Les données indiquent que les lésions de l'hippocampe ont des effets incohérents sur la fréquence d'élevage49,50. Seules des preuves indirectes existaient pour lier l'élevage et l'apprentissage de l'hippocampe. Par exemple, l'élevage covariait avec les performances dans le labyrinthe aquatique de Morris - diminuant pendant l'apprentissage et se rétablissant lorsque la plate-forme est déplacée, et que les lésions hippocampiques perturbent ce schéma5,51. En revanche, les résultats actuels soutiennent fortement et directement l'hypothèse selon laquelle l'élevage est une mesure éthologique de l'apprentissage hippocampique.

Les résultats actuels font également progresser notre compréhension des liens entre l'élevage et l'apprentissage de l'hippocampe au-delà des travaux effectués sur le sujet par Wells et al.18 et Mun et al.19 depuis que Lever et ses collègues ont publié leur revue. Wells et al. ont montré que l'augmentation de la nouveauté environnementale diminue à la fois la vitesse de modulation de l'hippocampe thêta et augmente le nombre de fois que les rats se sont élevés, un résultat qui indique un couplage entre la fonction de l'hippocampe et le comportement d'élevage18. Mun et al.19 ont rapporté que l'indice de discrimination dans une nouvelle tâche de lieu (une mesure de la mémoire spatiale) était positivement lié à la fréquence d'élevage au cours de la phase d'exploration initiale. Notamment, cet effet était spécifique à la nouvelle tâche de lieu, une tâche connue pour être sensible à l'intégrité de l'hippocampe, et n'a pas été observé dans la nouvelle tâche d'objet, une tâche qui est généralement insensible à l'intégrité de l'hippocampe, sauf à de longs délais52,53. Ainsi, l'élevage a spécifiquement favorisé la mémoire dans une tâche dépendante de l'hippocampe. Ni Wells et al.18 ni Mun et al.19 n'ont testé la nécessité de l'activité hippocampique pendant l'élevage pour la mémoire spatiale. Les résultats de notre expérience constituent une avancée par rapport à ces travaux en montrant explicitement que l'activité de l'hippocampe pendant l'élevage est importante pour la mémoire spatiale.

Bien que la fonction d'élevage de la mémoire spatiale ne soit pas connue, des travaux antérieurs suggèrent que l'inactivation que nous avons effectuée dans l'expérience actuelle peut avoir perturbé la mémoire spatiale en interférant avec la mise à jour d'un modèle interne de l'environnement. L'élevage est probablement une forme d'échantillonnage actif de l'environnement. En ce qui concerne la mémoire spatiale, l'élevage a été suggéré pour aider à construire et à mettre à jour un modèle de l'environnement15,24. La fréquence d'élevage est augmentée par des changements de repère qui provoquent un remappage hippocampique54. Barth et al.24 ont suggéré, sur la base d'analyses des potentiels de champ hippocampique et de l'activité unitaire, que l'hippocampe passe à un mode fonctionnel distinct pendant l'élevage. Ce mode, suggèrent-ils, s'appuie sur les informations sensorielles recueillies lors de l'élevage pour réduire l'incertitude concernant la position allocentrique et pour effectuer un réalignement sensoriel de la carte cognitive24. En inactivant l'hippocampe pendant l'élevage, notre manipulation peut avoir empêché cette mise à jour avec des conséquences en aval pour la mémoire spatiale.

Nous notons, cependant, que toute mise à jour qui se produit dans notre expérience est peu susceptible d'être une modélisation environnementale de novo. Avant les tests, tout en atteignant le critère de performance, nos rats ont effectué des dizaines d'essais dans des circonstances identiques, ce qui leur a donné suffisamment de temps pour modéliser l'environnement proprement dit. Fait important, cependant, l'ensemble des bras qui s'ouvraient au cours de l'étude (et qui étaient encore appâtés au test) variait au hasard chaque jour. Ainsi, le défi d'un jour donné était de lever l'ambiguïté des informations sur les essais en cours de l'interférence proactive de la formation antérieure. Pour cette raison, nous nous attendons à ce que toute mise à jour effectuée soit destinée à prendre en charge la mémoire d'événements spécifique à l'essai. Cela ressemble à la question "Où ai-je garé ma voiture aujourd'hui ?" mémoire de type, nécessitant la désambiguïsation des événements récents à partir d'événements antérieurs similaires, qui caractérise la fonction hippocampique55. Alternativement, comme l'ont noté Lever et al., l'élevage peut refléter une mise à jour qui est motivée par le changement des récompenses dans une structure spatiale établie et stable, un contexte possible et probable dans lequel le comportement de recherche de nourriture se produit couramment. Le labyrinthe à bras radial est en fait conçu pour modéliser le comportement de recherche de nourriture, où de nouvelles récompenses et leur relation avec les signaux distaux externes établis sont efficacement compris non pas en s'engageant dans une déambulation horizontale normale, mais dans ce contexte en se cabrant. Les signaux distaux peuvent aider à lever l'ambiguïté des bras pour lesquels les récompenses ont ou n'ont pas encore été consommées. En effet, ces résultats fournissent une preuve directe de la proposition de Lever et al. 2006 que l'élevage peut être dans certains contextes, plus efficace que la locomotion horizontale dans la détermination et la mise à jour des informations spatiales15.

Les travaux actuels ne traitent pas si une partie spécifique de l'hippocampe proprement dit est nécessaire pour l'encodage de la mémoire spatiale pendant l'élevage. Cependant, des travaux antérieurs suggèrent que le gyrus denté peut être important24,56,57. La capacité de mémoire spatiale dans les tâches de labyrinthe radial est corrélée à la taille des champs terminaux de fibres moussues56. Séparément, il a été constaté que l'élevage sélectif de souris pour un comportement d'élevage fréquent entraînait une progéniture avec une augmentation des champs terminaux de fibres moussues57. Les lésions du gyrus denté dorsal bloquent la réexploration des objets ou de l'environnement avec cabrage après stimuli ou changement environnemental58. La pertinence du gyrus denté pour conduire le traitement de l'hippocampe pendant l'élevage est également soutenue par les enregistrements fonctionnels24. Barth et al.24 ont analysé les profils de densité de source de courant hippocampique pendant l'élevage et ont montré que l'élevage était accompagné d'un puits proéminent dans le gyrus denté et d'un couplage thêta-gamma accru dans les champs terminaux du chemin perforant qui provenait du cortex entorhinal médian24. Enfin, le travail moléculaire dans le gyrus denté démontre un lien potentiel entre l'élevage, la plasticité synaptique dentée et la mémoire spatiale59.

Le présent travail n'offre pas non plus de nouvelles perspectives sur la dissociation entre élevage « accompagné » et « non accompagné ». « Soutenu » et « non pris en charge » désignent si un animal d'élevage place ses membres antérieurs sur une surface tout en s'élevant pour se soutenir. Des travaux antérieurs ont montré que ces deux formes d'élevage étaient dissociables. Par exemple, l'élevage sélectif pour l'élevage non assisté n'a pas conduit à une augmentation simultanée de l'élevage assisté57. De plus, chaque élevage accompagné et non accompagné sont dissociables par leur sensibilité respective à différents facteurs de motivation tels que le stress ou la motivation à fuir60,61. Le labyrinthe à bras radiaux utilisé dans le présent travail, cependant, avait des couloirs étroits, et il y avait peu d'occasions où les rats ne plaçaient pas une patte avant sur un mur. Ainsi, bien que non formellement analysés, nous avons observé avec désinvolture que pratiquement tous les événements d'élevage auraient été classés comme élevage assisté. De plus, le protocole d'inactivation en boucle fermée ne dissociait en aucun cas les non pris en charge et les pris en charge. Ainsi, un travail séparé est nécessaire pour déterminer si des résultats différents auraient été obtenus si l'inactivation avait été limitée à un type d'élevage ou à l'autre. Des différences entre les sexes ont été signalées dans les comportements exploratoires comme l'élevage dans un certain nombre d'études antérieures15, les femelles ayant tendance à élever plus que les mâles62,63,64,65,66,67,68,69. Nous n'avons trouvé aucune différence flagrante dans le nombre moyen d'arrières par rapport aux rats femelles et mâles utilisés dans le groupe témoin. Cela peut être dû au manque de conditions d'anxiété/nouveauté présentes dans les études antérieures en raison de la vaste expérience similaire sur la tâche partagée par chaque rat, quel que soit son sexe.

Enfin, concernant la spécificité de nos résultats, deux sources d'ambiguïté méritent d'être relevées. Tout d'abord, lié à la discussion ci-dessus sur l'élevage pris en charge par rapport à l'élevage non pris en charge, il se peut que tous les événements d'élevage ne contribuent pas directement au codage de la mémoire spatiale. Une analyse minutieuse de la dynamique de l'hippocampe à travers les événements d'élevage dans les travaux futurs pourrait offrir un aperçu à cet égard. Deuxièmement, les travaux actuels ne traitent pas de la question de savoir si la forme spécifique d'encodage qui se produit pendant l'élevage pourrait se produire en l'absence d'élevage. Il existe, par exemple, d'autres comportements qui partagent un phénotype commun avec l'élevage que nous appelons un « échantillonnage attentif du lieu ». Par exemple, Monaco et al. ont décrit des comportements de « balayage latéral de la tête » qui coïncidaient avec la formation endogène de nouveaux champs de lieu dans les neurones CA1 de l'hippocampe70. Lors de l'élevage et du balayage latéral de la tête, les animaux se tiennent au même endroit et s'orientent activement vers les signaux distaux. Fonctionnellement, les deux sont caractérisés par une amplitude thêta élevée dans l'hippocampe24,70. Cependant, il existe des preuves suggérant que l'encodage qui se produit pendant l'élevage peut ne pas se produire facilement lors de comportements non liés à l'élevage. Mun et al. a induit une inflammation dans la patte arrière d'une souris et a constaté qu'elle entravait simultanément l'élevage et réduisait la sensibilité à la nouveauté spatiale19. Ce résultat implique implicitement que les souris ne sont pas passées à une autre stratégie pour effectuer le même codage lorsque l'élevage était rendu inconfortable. Ainsi, alors que les résultats du présent travail sont suffisants pour démontrer que l'élevage est une époque d'encodage de la mémoire spatiale dépendante de l'hippocampe, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour spécifier pleinement la relation entre l'élevage et l'encodage de la mémoire spatiale.

Résumé final et conclusion : ce travail démontre que la perturbation de l'activité dans l'hippocampe dorsal proprement dit pendant les événements d'élevage est suffisante pour perturber l'encodage de la mémoire spatiale dans la tâche de labyrinthe à bras radial gagnant-décalage retardé. Ce résultat indique que les événements d'élevage sont une époque de codage de la mémoire spatiale dépendant de l'hippocampe.

Les ensembles de données générés pendant et/ou analysés pendant l'étude en cours sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

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Nous tenons à remercier Charles Maitha pour son soutien technique dans la mise en place du système de suivi de caméra 3D et de contrôle laser. Nous remercions les installations des ressources animales du laboratoire de l'Université de l'Indiana pour leur attention et leurs soins à nos animaux. Nous remercions le Dr Muriel Alejandra Mardones Diaz pour ses conseils et son soutien sur l'IHC. Ce travail a été soutenu par les National Institutes of Health (par R01AG076198 à EN), Indiana University Faculty Research Support Program (EN), Harlan Scholars Program (DL) et Hutton Honors College Research Grant (KB).

Programme en neurosciences, Indiana University, 1101 E 10th St, Bloomington, IN, 47405, États-Unis

Dylan Layfield et Ehren Lee Newman

Département des sciences psychologiques et cérébrales, Université de l'Indiana, 1101 E 10th St, Bloomington, IN, 47405, États-Unis

Dylan Layfield, Nathan Sidell, Kevin Blankenberger et Ehren Lee Newman

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NS, KB, DL et EN ont conçu l'expérience. NS, DL et KB ont collecté toutes les données. DL et EN ont analysé les données et rédigé le manuscrit.

Correspondance avec Dylan Layfield.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

Layfield, D., Sidell, N., Blankenberger, K. et al. L'inactivation de l'hippocampe pendant l'élevage sur les pattes arrière altère la mémoire spatiale. Sci Rep 13, 6136 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-33209-9

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Reçu : 24 octobre 2022

Accepté : 09 avril 2023

Publié: 15 avril 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-023-33209-9

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