Cibler la fonction vésicale avec le réseau

May 28, 2023

Rapports scientifiques volume 12, Numéro d'article : 11179 (2022) Citer cet article

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Une réorganisation dysfonctionnelle profonde des réseaux rachidiens et une perte importante de continuité fonctionnelle après une lésion de la moelle épinière (SCI) n'ont pas empêché les individus de réaliser une activité volontaire coordonnée et d'acquérir un contrôle autonome multi-systémique. La fonction vésicale est améliorée par des approches telles que la stimulation épidurale de la moelle épinière (scES) qui module et renforce les circuits épargnés, même en cas de lésion médullaire complète sur le plan clinique. On ne sait pas si les paramètres scES spécifiquement configurés pour moduler l'activité des voies urinaires inférieures (LUT) pourraient améliorer à la fois le stockage et la vidange de la vessie. Des études de cartographie fonctionnelle de la vessie, menées au cours de la cystométrie de remplissage, ont identifié des paramètres de scES spécifiques qui ont amélioré la compliance de la vessie, tout en maintenant une pression artérielle stable, et ont permis l'initiation de la miction chez sept personnes atteintes d'une SCI motrice complète. À l'aide de l'imagerie par résonance magnétique à haute résolution et de la modélisation par éléments finis, des structures neuroanatomiques spécifiques responsables de la modulation de la fonction de la vessie ont été identifiées et tracées sous forme de cartes thermiques. Les données de cet essai clinique pilote indiquent que la neuromodulation SCES qui cible la compliance de la vessie réduit l'incidence de l'incontinence urinaire et fournit un moyen d'atténuer la dysréflexie autonome associée à la distension de la vessie. La capacité d'initier la miction avec un scES ciblé est une étape clé vers la reprise du contrôle volontaire de la fonction LUT, faisant progresser l'application et l'adaptabilité du scES pour la fonction autonome.

Le dysfonctionnement neurogène de la vessie est très répandu après une lésion de la moelle épinière (SCI)1, impactant profondément la santé et la qualité de vie2,3. La perte de contrôle volitionnel de la miction, compatible avec une lésion de type motoneurone supérieur, s'accompagne d'une hyperactivité du détrusor et d'une dyssynergie détrusor-sphincter, où des contractions simultanées du détrusor et du sphincter urinaire entraînent une pression vésicale élevée et une vidange insuffisante4. Les principales préoccupations urologiques contribuant à l'augmentation de la morbidité et de la mortalité comprennent l'incontinence, les infections répétées des voies urinaires inférieures (LUT) pouvant entraîner une septicémie, un reflux vésico-urétéral chronique et une hydronéphrose évoluant vers une insuffisance rénale5,6. De plus, une lésion médullaire au-dessus de la sixième vertèbre thoracique (T6) altère les réflexes cardiovasculaires, entraînant une dysréflexie autonome (élévation soudaine de la pression artérielle supérieure à 20 mmHg au-dessus de la ligne de base habituelle7) qui limite le stockage de la vessie8. La prise en charge standard de la dysfonction LUT post-SCI comprend une combinaison d'approches pharmacologiques et de cathétérisme pour le stockage et la vidange, respectivement, ou l'insertion d'un cathéter à demeure lorsque la fonction de la main est limitée. Bien que ces mesures préservent la fonction des voies supérieures, elles n'abordent pas le potentiel de retrouver le contrôle de la LUT et une plus grande indépendance au fil du temps.

La restauration de la fonction vésicale est considérée comme une priorité élevée chez les personnes atteintes de SCI9,10. Une enquête récente portant sur les besoins et les priorités des consommateurs indique un fort désir et une volonté d'adopter des interventions de neuromodulation pour faciliter un retour à une fonction vésicale plus normale et aider à réduire les complications secondaires ayant un impact négatif sur la qualité de vie11. La stimulation épidurale de la moelle épinière lombo-sacrée (ScES) combinée à un entraînement intensif de récupération basé sur l'activité est l'une de ces approches neuromodulatrices qui réengage les circuits rachidiens existants en dessous du niveau de la blessure, favorisant la réorganisation des nouveaux circuits post-blessure de manière fonctionnellement et physiologiquement significative12, 13,14,15,16,17. Capitalisant sur la capacité fonctionnelle inhérente qui comprend ces circuits systémiques, le SCES permet aux circuits autonomes de récupérer des niveaux significatifs de fonction18,19,20,21,22,23,24,25,26,27. Nous avons précédemment montré que le SCES peut être utilisé pour augmenter les circuits neuronaux lombo-sacrés en dessous du niveau de blessure suffisant pour potentialiser les gains de la fonction vésicale21 obtenus uniquement grâce à des interventions de récupération basées sur l'activité8,28. Poussé en partie par la demande des consommateurs ainsi que par un changement de paradigme dans les stratégies de réadaptation axées sur un retour à la fonction d'avant la blessure, il existe un besoin critique d'une intervention thérapeutique visant à restaurer la fonction LUT normale ou même partielle. La norme de soins, qui comprend le traitement anticholinergique et le cathétérisme chronique, présente des taux élevés d'abandon29 et un risque accru de diminution de la compliance vésicale avec le temps (cathéters à demeure)30, respectivement. Les deux approches nécessitent un entretien à vie et ont des effets secondaires indésirables entraînant des maladies récurrentes et une qualité de vie réduite31. Il est important de noter que les complications cardiovasculaires associées à la dysrégulation autonome post-SCI interfèrent directement avec la capacité de récupérer la fonction vésicale. Un développement plus poussé des paramètres de stimulation et des stratégies et protocoles de programmation pour améliorer le contrôle de la vessie et gérer les interactions du système cardiovasculaire est également nécessaire pour faire progresser les approches neuromodulatrices.

Semblables au SCES, d'autres approches de neuromodulation non chirurgicales, telles que la stimulation transcutanée de la moelle épinière, peuvent cibler plusieurs systèmes (moteur et autonome) par le placement sélectif des électrodes le long de la moelle épinière32,33,34,35,36,37 ,38,39. Des études pilotes avec une stimulation transcutanée appliquée sur les segments interépineux de T11 et L1 pendant l'urodynamique indiquent des améliorations du stockage et de la vidange de la vessie chez les personnes atteintes de SCI moteur/sensoriel complet à moteur incomplet32,39. La stimulation magnétique transcutanée est une autre approche non invasive qui, lorsqu'elle est appliquée sur la colonne thoraco-lombaire pendant 16 semaines, a permis la miction volontaire avec des volumes résiduels post-mictionnels significativement plus faibles et une diminution du besoin d'auto-sondage quotidien chez 5 sujets atteints de SCI40 moteur complet. La stimulation transcutanée en général peut également être efficace pour identifier les personnes qui répondent à la stimulation de la moelle épinière, si l'implantation d'un dispositif est une option future, ainsi que pour tester et déterminer les emplacements optimaux de la colonne vertébrale pour différentes fonctions autonomes. D'un point de vue clinique, l'identification des personnes susceptibles de bénéficier de la stimulation ainsi que l'établissement de directives et de protocoles clairs concernant l'optimisation et les ajustements à long terme des paradigmes de stimulation ont été identifiés comme des domaines critiques pour faire progresser la technologie41. Dans l'essai pilote actuel, la fonction LUT et les réponses de la pression artérielle à la distension de la vessie ont été examinées tout au long d'une étude de cartographie ciblée du SCES sur une cohorte initiale d'individus (n = 7). Des paramètres de stimulation sélectionnés de manière appropriée identifiés par la cartographie de la vessie scES se sont avérés moduler les réflexes spinaux locaux importants à la fois pour le maintien de la continence urinaire et l'initiation de la miction. La cartographie du réseau de palettes 5–6–5 qui se chevauchent sur la moelle épinière 3D reconstruite de chaque participant a également été réalisée pour mieux comprendre la variabilité anatomique inhérente de la colonne vertébrale en ce qui concerne l'élargissement lombo-sacré et l'emplacement de la pointe du cône chez les participants. Une modélisation par éléments finis a été réalisée pour quantifier la densité actuelle et les schémas de distribution générés par des cohortes de vessie spécifiques, identifiant les emplacements de la moelle épinière optimaux pour moduler le stockage et la vidange de la vessie. La sélectivité et la profondeur du ciblage des structures neurales par le SCES ainsi que l'identification de la variabilité anatomique entre les individus sont essentielles pour personnaliser les stratégies neuromodulatrices de la paralysie. Ainsi, nous avons émis l'hypothèse qu'une cartographie ciblée de la vessie scES était nécessaire pour accéder aux réseaux spinaux spécifiques des participants afin de promouvoir des gains individuels dans la continence de la vessie et les réflexes de miction.

Les informations cliniques et démographiques des participants à la recherche inscrits sont fournies dans le tableau 1. Les caractéristiques représentées dans le tableau ont été déterminées à partir du moment où chaque participant s'est inscrit à l'étude. L'âge des participants variait de 26 à 39 ans (32,1 ± 4,6), avec un rapport hommes/femmes de 6:1 et un temps moyen depuis la blessure de 9,1 ± 2,5 ans. Tous les participants ont été évalués en tant que SCI moteur complet, avec le niveau de blessure allant de C3 à T2. Trois participants ont géré leur vessie avec un cathéter sus-pubien (SP) et quatre participants ont effectué un cathétérisme intermittent propre (CIC).

Les valeurs maximales de la capacité cystométrique et les valeurs correspondantes du détrusor et de la pression artérielle systolique atteintes sans scES (cercles ouverts) et pendant les séances de cartographie scES de conformité de la vessie (BC-scES) (cercles fermés) sont tracées pour ceux qui effectuent le CIC (Fig. 1A) et ceux qui utilisent SP cathéters (Fig. 1B). Les résultats de la pré-cartographie de la vessie (cercles ouverts) à partir des tests urodynamiques dans le groupe CIC ont révélé une capacité moyenne de la vessie dans les plages normatives, conformément aux directives de l'ICS (300 à 600 ml, plages optimales dans le quadrant inférieur droit)42. Cependant, la pression moyenne du détrusor et les valeurs de pression artérielle systolique à capacité maximale étaient élevées au-dessus des plages normatives (40 cmH2O—pression du détrusor, quadrants supérieurs, c'est-à-dire 110–120 mmHg—pression artérielle, panneaux de droite20,43). Les valeurs de capacité vésicale pour le groupe SP étaient inférieures aux valeurs de stockage normatives pour 2/3 des participants. La pression maximale du détrusor et les valeurs de pression artérielle systolique étaient élevées au-dessus des plages normatives pour les 3 participants. La cartographie BC-scES ciblait les paramètres qui favorisaient une augmentation de la capacité tout en réduisant la pression maximale du détrusor et les réponses de la pression artérielle systolique à la distension de la vessie pour les deux groupes. Les tendances de mesure pour chaque participant sont illustrées par les ellipses.

Diagrammes de dispersion des mesures de pression-volume obtenues au cours de l'urodynamique sans scES (cercles ouverts) et de la cartographie avec BC-scES (cercles remplis) chez les participants utilisant un cathétérisme intermittent (A), n = 4, et chez ceux utilisant des cathéters sus-pubiens (B ), n = 3. Les ellipses indiquent l'intervalle de confiance à 95 % pour chaque participant après suppression des valeurs aberrantes. Les lignes verticales et horizontales indiquent les seuils normatifs pour la capacité minimale de la vessie et la pression maximale du détrusor, respectivement. Les réponses de pression artérielle à capacité maximale pour chaque participant sont affichées à côté de chaque graphique pression-volume correspondant avec des plages optimales ciblées entre 110 et 120 mmHg indiquées par des lignes horizontales doubles. Notez le changement vers la capacité normative de la vessie, la pression de la vessie et/ou la pression artérielle avec le SCES. Stimulation épidurale de la moelle épinière de conformité de la vessie BC-scES, cmH2O centimètres d'eau, mL millilitres, mmHg millimètres de mercure.

Un exemple représentatif de la relation pression-volume du détrusor, des réponses de l'électromyographie (EMG) du sphincter et de la pression artérielle systolique sans SCES et avec BC-SCES ciblé est fourni sur les Fig. 2A, B, respectivement. Sans SCES, les réponses du détrusor à l'augmentation du volume de la vessie présentaient une instabilité marquée par des augmentations nettes et soutenues de la pression du détrusor ou une hyperactivité neurogène du détrusor (Fig. 2A). De plus, la pression du détrusor a dépassé les seuils cliniquement recommandés42 pour le remplissage de la vessie (> 10 cmH2O) et les pressions au point de fuite du détrusor (> 40 cmH2O). En outre, une augmentation de la pression artérielle systolique, qui est restée élevée et en dehors de la plage de référence normative (c'est-à-dire 110-120 mmHg20,43), a entraîné l'arrêt du remplissage de la vessie, l'élimination du volume résiduel et un retour ultérieur aux valeurs de pression artérielle de pré-remplissage. Une telle instabilité de la pression artérielle systolique et de la pression du détrusor limite la compliance de la vessie, comme en témoignent les contractions réflexives répétées entraînant une incontinence. Notez que la pression artérielle et la fréquence cardiaque des participants ont été étroitement surveillées pendant les tests, ainsi que les signes et symptômes de dysréflexie autonome. Il n'y a eu aucune complication à la suite d'une pression artérielle plus élevée pendant l'urodynamique. Suite à la cartographie BC-scES, une pression de remplissage du détrusor stable (< 10 cmH2O) avec un volume accru représentatif d'une meilleure compliance de la vessie et d'une activation accrue de l'EMG du sphincter pour le maintien de la continence urinaire a été obtenue (Fig. 2B). La pression artérielle systolique est également restée stable (c'est-à-dire entre 110 et 120 mmHg) avec un BC-scES optimal.

Amélioration de la compliance vésicale à l'aide de paramètres scES ciblés (BC-scES). (A) Exemple de pression du détrusor (noir, panneau du haut) et capacité de la vessie (rouge, panneau du haut), sphincter EMG (µV, panneau du milieu), tension artérielle (mmHg, noir, systolique—ligne supérieure, diastolique—ligne inférieure, inférieure panneau) et fréquence cardiaque (rouge, panneau inférieur) en l'absence de SCES chez un participant atteint d'une SCI chronique (B24) ; A noter l'hyperactivité détrusorienne avec incontinence à faible capacité, et une élévation simultanée de la pression artérielle systolique ; (B) chez le même participant en utilisant BC-scES et des paramètres ajustés pour la conformité de la vessie. Le maintien de la compliance vésicale (capacité vésicale accrue sans modification de la pression du détrusor en réponse au remplissage de la vessie) dépendait de l'intensité (V, barre rose) et était spécifique au participant. Électrodes : cathodes = noir ; anodes = rouge ; inactif = blanc.

Les paramètres optimaux du BC-scES qui amélioraient la capacité de la vessie, tout en réduisant la pression maximale du détrusor et les réponses de la pression artérielle systolique à la distension de la vessie ont été comparés entre les participants par rapport aux résultats obtenus sans scES (Fig. 3A–F). Les paramètres BC-scES optimaux post-cartographie dans le groupe CIC ont entraîné des améliorations significatives (réduction) de la pression maximale du détrusor (p = 0,0007) et des valeurs maximales de pression artérielle systolique (p = 0,043) par rapport à l'absence de scES (Fig. 3B, C) . Les paramètres BC-scES optimaux post-cartographie dans le groupe SP ont entraîné une réduction significative de la pression du détrusor par rapport à l'absence de scES (p = 0, 0315) (Fig. 3E). Reportez-vous au tableau 2 pour le changement en pourcentage de chaque résultat pour les deux groupes. Notez que les paramètres BC-scES effectifs ne provenaient pas toujours de la session de cartographie finale. Chez tous les participants, des améliorations de la pression du détrusor ont été obtenues avec des configurations à haute fréquence (c'est-à-dire > 60 Hz).

Comparaison de la capacité de la vessie, de la pression du détrusor et de la pression artérielle systolique sans scES par rapport aux paramètres BC-scES optimisés pour les participants cathétérisant par intermittence, n = 4 (A–C) ; et participants avec un cathéter sus-pubien, n = 3 (D–F). La cartographie BC-scES a considérablement amélioré (réduit) la pression du détrusor et la pression artérielle systolique à capacité maximale chez ceux utilisant le cathétérisme intermittent et la pression du détrusor dans le groupe sus-pubien.

La cartographie ultérieure pour l'initiation du vide vésical (BV-scES) a été évaluée pendant la cystométrie de remplissage à 80 % du volume du point de fuite. La miction n'a été obtenue sans SCES chez aucun des participants. Un exemple d'enregistrement de cystométrie de la tentative de miction sans scES est illustré à la Fig. 4A. L'initiation de la miction avec SCES a été obtenue chez les participants lorsqu'ils étaient programmés pour l'intention et le désir d'uriner avec la sensation (directe ou indirecte) de plénitude de la vessie (exemple, Fig. 4B), démontrant la génération d'une contraction du détrusor et la relaxation simultanée du sphincter lors de la miction. Notez que la montée en puissance de l'intensité a été chronométrée avec la sensation du participant et le rapport du désir d'uriner. Il est important de noter que le vide est chronométré près du début de la tentative, générant une contraction du détrusor à partir d'une ligne de base à basse pression et un retour ultérieur à la ligne de base après la miction. Les paramètres BV-scES efficaces étaient suffisants pour générer l'initiation de la miction avec divers degrés d'efficacité de miction (Fig. 4C). Les différences d'efficacité mictionnelle résultaient de contractions réflexives involontaires de la vessie (Cartes 1 à 4) par rapport au moment où le début de la miction était programmé pour les sensations de plénitude de la vessie et le désir d'uriner (Cartes 5 à 9). La cartographie BV-scES a identifié des configurations dépendantes de la fréquence et distinctes de BC-scES, l'initiation de la miction se produisant à basses fréquences, entre 25 et 30 Hz, pour 6/7 participants.

Amélioration de la capacité à initier la miction de la vessie avec BV-scES ciblée. Exemple de pression du détrusor (panneau supérieur) et EMG du sphincter (µv, panneau inférieur) en l'absence de SCES (A) chez un individu atteint d'une lésion médullaire chronique (B07) (fuite : 0 mL ; capacité : 622 mL) ; (B) Enregistrement de cystométrie représentatif chez le même individu à l'aide de BV-scES et de paramètres ajustés pour l'initiation du vide (VE : 51,2 %, Capacité : 496 mL) ; L'initiation à la miction dépendait de l'intensité (barre rose) et était spécifique au participant. Notez l'augmentation de la pression du détrusor chronométrée avec la relaxation de l'activité EMG du sphincter et un retour de la pression du détrusor à la ligne de base. (C) Paramètres BV-scES efficaces et non efficaces pour favoriser la miction volontaire pendant les séances de cartographie urodynamique pour B07. L'initiation d'un vide ne s'est produite qu'en présence de BV-scES optimisé. Les fuites réflexes sont indiquées comme involontaires. Le gris clair indique l'efficacité de miction (VE) pour une seule fuite/vide et le gris foncé indique l'efficacité de miction totale pour une session de cartographie lorsque plusieurs tentatives de miction étaient possibles. Les séances de cartographie étaient espacées d'environ 1 semaine. VE = [Montant annulé/Annulé + Résiduel] × 100 ; Électrodes en B : cathodes = noir ; anodes = rouge ; inactif = blanc.

La quantité maximale de charge électrique par seconde délivrée à la moelle épinière et les niveaux correspondants ciblés par les paramètres efficaces BC-scES et BV-scES (pour les participants disposant de données IRM haute résolution disponibles) sont illustrés sur les Fig. 5A, B, respectivement. L'activation de l'élargissement rostral (niveau de la moelle épinière L1) à l'élargissement mi-lombo-sacré (niveaux de la moelle épinière L3-L4) s'est chevauchée pour 4/5 participants à l'aide d'un BC-scES efficace, tandis que l'activation de la région caudale (sacrée) de l'élargissement lombo-sacré était efficace pour la compliance de la vessie pour 1 participant (Fig. 5A). L'activation de la région caudale de l'élargissement lombo-sacré (niveaux de la moelle épinière L4–S1) à l'aide de BV-scES se chevauchait pour 4/5 participants (Fig. 5B). Moins de charge était nécessaire pour un effet de vide par rapport à un effet de stockage. Un exemple d'un modèle 3D basé sur l'IRM de la moelle épinière au niveau de l'élargissement lombo-sacré pour le participant B21 et l'emplacement du réseau de palettes scES par rapport à la moelle épinière est illustré à la Fig. 5C, où la distribution de la densité de courant cible le région caudale de l'élargissement lombo-sacré.

Graphiques de la carte thermique de la quantité de charge électrique totale en pourcentage délivrée sur chaque segment qui a entraîné les meilleurs résultats de stockage de la vessie (A) et la miction de la vessie (B) pour chaque individu (axe des x) et les zones de la moelle épinière qui ont été directement ciblées par la stimulation (axe des ordonnées) ainsi que les configurations de carte correspondantes (noir - cathodes ; rouge - anodes) et paramètres de stimulation ; (C) Exemple de modèle 3D basé sur l'IRM de la moelle épinière lors de l'élargissement lombo-sacré et de l'emplacement de l'électrode à palette scES par rapport aux niveaux de la moelle épinière. La distribution de la densité de courant électrique est mise en évidence avec une carte thermique. Les simulations sont réalisées à l'aide de la plateforme Sim4Life. Conformité vésicale BC, miction vésicale BV, L lombaire, S sacrée, stimulation péridurale de la moelle épinière scES, T thoracique.

La présente étude a examiné les effets du SCES sur la fonction vésicale grâce à une cartographie ciblée lors de la cystométrie de remplissage. Le placement des électrodes et la direction/étendue de la propagation du courant sur la moelle épinière ciblée par les cohortes de vessie scES ont également été effectués à l'aide d'une IRM haute résolution et d'une modélisation informatique pour mieux comprendre les régions neuroanatomiques responsables de la médiation des améliorations de la fonction LUT. Pour les personnes disposant d'une IRM haute résolution (n = 5), la neuromodulation de la compliance de la vessie était principalement efficace lorsque le SCSE ciblait les régions de la moelle épinière L3-L4, tandis que l'initiation de la miction était améliorée dans les régions caudales de la moelle épinière lombo-sacrée (L4-S1 ). Les effets de stockage et de miction étaient dépendants de la fréquence, les cohortes à haute fréquence médiant la compliance de la vessie et les cohortes à basse fréquence médiant l'initiation de la miction. La sélection de l'intensité pour le stockage et la miction était spécifique à chaque individu.

La stimulation péridurale ciblant la moelle épinière lombo-sacrée a été démontrée dans plusieurs études pour améliorer la fonction vésicale chez les humains atteints de SCI chronique, même lorsque la stimulation n'était pas directement optimisée pour la fonction vésicale21,22,25,26,44. Nos travaux précédents ont démontré que la fonction LUT bénéficie d'un entraînement de récupération combiné basé sur l'activité avec un SCES ciblé pour la marche/debout et le mouvement cardiovasculaire/volontaire21. Bien que le scES n'ait pas été directement configuré pour la fonction de la vessie, et que la stimulation n'ait pas été "activée" pendant la cystométrie, l'optimisation de l'état d'excitabilité des circuits de la colonne vertébrale humaine avec le scES et grâce à l'intégration d'informations sensorielles appropriées avec une formation spécifique à la tâche, peut avoir conduit à une amélioration adaptations de l'activité du détrusor et facilitation somatique réciproque du sphincter. Cependant, la pression artérielle n'était pas entièrement stabilisée en réponse à la distension de la vessie. Ici, nous montrons que le SCES ciblant la compliance de la vessie a également maintenu la pression artérielle systolique dans les plages normatives pendant la cystométrie, probablement en raison de la suppression de l'hyperactivité du détrusor à des volumes de stockage plus importants.

L'évaluation des paramètres urodynamiques au cours de la cartographie BC-scES a révélé des améliorations de la pression de remplissage du détrusor et du maintien de l'activité EMG du sphincter tonique, ce qui a entraîné une amélioration de la compliance de la vessie et une stabilisation de la pression artérielle systolique qui était la plus efficace dans les régions lombaires supérieures à moyennes, avec L3– Les segments L4 semblent être une région clé. L'activité du muscle détrusor et du sphincter urétral externe (EUS) peut être coordonnée et modulée par des circuits neuronaux situés dans la moelle épinière ainsi que par des centres supraspinaux45. La recherche préclinique chez les rongeurs suggère la preuve d'un centre de coordination lombaire au niveau des segments rachidiens L3-L4 qui contribue à l'émergence de l'éclatement EUS et de la coordination détrusor-sphincter après une SCI46,47. De même, des neurones impliqués dans la médiation du réflexe d'éjaculation, qui implique les muscles périurétraux importants pour la coordination du sphincter et la propulsion antérograde du sperme, ont été identifiés dans les segments rachidiens L3-L4 chez le rat48 et de L3-L5 chez l'homme49. De plus, il a été démontré que l'activation de la surface dorsale de la moelle épinière avec stimulation à L3 chez les rongeurs réduit l'hyperactivité du détrusor50 et module efficacement l'activité EUS, réduisant la résistance urétrale et favorisant la vidange51,52.

L'activation du réseau rostral ciblant les régions sympathiques lombaires supérieures (L1-L2) de la moelle épinière peut également aider à faciliter le stockage urinaire, en favorisant de faibles pressions intravésicales et en relaxant le muscle du détrusor pendant le remplissage de la vessie. Comme la vessie accueille un plus grand volume, l'activation des fibres afférentes initie une voie réflexe spinale intersegmentaire de la moelle sacrée au neurone sympathique thoraco-lombaire, qui stimule la contraction du sphincter urétral interne et inhibe l'activité de la vessie. L'effet de stockage est renforcé, car la viscoélasticité intrinsèque du muscle détrusor permet à la paroi de la vessie de s'adapter à un volume croissant, tandis que la voie parasympathique reste au repos54.

Chez un participant (A96), un effet de stockage positif a été obtenu par stimulation au niveau du cône. Les réflexes sacrés somato-viscéraux qui restent intacts après une SCI suprasacrée peuvent être efficacement ciblés pour neuromoduler la fonction vésicale. L'activation induite par la stimulation des afférences pudendales, qui se projettent sur les voies sympathiques et parasympathiques, peut entraîner une inhibition du muscle détrusor, une suppression de l'hyperactivité et une excitation simultanée des sphincters, entraînant une réponse de stockage coordonnée55. En effet, de nombreuses études chez l'homme atteint de lésion médullaire ont montré que la stimulation des branches du nerf pudendal supprime l'hyperréflexie vésicale, réduit l'incidence de l'incontinence et améliore la capacité de la vessie56,57,58,59,60,61. Semblable aux mécanismes impliqués dans le contrôle de la douleur avec la stimulation de la moelle épinière62,63, la facilitation antidromique des fibres somatiques pour favoriser une réponse de protection du sphincter, ainsi que l'activation orthodromique des fibres dorsales sensorielles ascendantes vers les segments lombaires supérieurs et moyens, y compris les connexions segmentaires interneuronales, peut contribuer à l'effet de stockage avec le SCES au niveau des segments distaux.

Les résultats de la présente étude élargissent également la portée de nos enquêtes antérieures dans lesquelles nous avons identifié des paramètres SCES qui améliorent l'efficacité du vide réflexif après une SCI motrice complète. De même, nous avons identifié des paramètres BV-scES à basse fréquence qui ont été utilisés pour augmenter l'intention d'uriner et ont été déterminés par des sensations de plénitude de la vessie à 80 % du volume du point de fuite. Chaque participant a pu initier la miction en présence de SCES. Le BV-scES lombo-sacré peut être utilisé pour permettre à la moelle épinière, sous le niveau de la lésion, d'intégrer efficacement les informations sensorielles afférentes de la vessie, ainsi que les signaux résiduels du centre de miction pontique, afin de générer une entrée inhibitrice dans les régions sympathiques et somatiques de la moelle épinière64. L'initiation de la miction était plus efficace au niveau des segments caudaux de la moelle épinière où les réflexes spinaux locaux impliqués dans la coordination du sphincter pouvaient être modulés pour décompresser le sphincter lors de l'intention et avec un volume de vessie suffisant, faciliter simultanément l'activation parasympathique du muscle détrusor65. Pendant les tentatives de miction, une augmentation de la pression intra-abdominale (mesurée indirectement via le cathéter rectal pendant l'urodynamique) peut aider à la décompression de la résistance urétrale au niveau du col de la vessie et de l'urètre proximal pour initier la vidange. Il est important de noter que l'initiation de la miction a commencé à partir d'une faible pression du détrusor et bien que la pression du détrusor ait augmenté pendant les tentatives de miction et ait été suffisante pour annuler la pression générée par les sphincters urétraux, elle n'est pas restée soutenue, ce qui pourrait entraîner un reflux vésico-urétéral. Alors que l'objectif de cette étude était d'initier la miction, les travaux futurs visent à mettre en œuvre la formation BV-scES pour améliorer l'efficacité de la miction. Même si l'inhibition de l'activité EUS pendant la miction dépend en partie des mécanismes supraspinaux, une fois que l'urine s'écoule dans l'urètre, la miction est facilitée par un réflexe urètre-vessie et un flux excitateur efférent accru vers la vessie via les nerfs pelviens66. La formation BV-scES peut être utilisée pour renforcer ces circuits locaux.

De plus, comme le démontrent nos résultats, le SCES peut bénéficier de plusieurs systèmes de manière synergique. Darrow et al. ont démontré que l'application du moteur-scES a par la suite entraîné des gains rapportés par les participants dans la gestion de la vessie et des intestins, la fonction sexuelle et les réponses cardiovasculaires aux défis orthostatiques, bien que la cartographie du scES ciblant les différents systèmes autonomes n'ait pas été réalisée26. De même, Walter et al. ont démontré une neuromodulation aiguë de la pression du détrusor et de l'activité EMG du sphincter avec une réduction du temps de vidange intestinale signalée par le participant25. En corroboration avec nos résultats, une génération suffisante de pression du détrusor a également été générée entre 30 et 40 Hz25. Il convient de noter que la cartographie systématique du système cible est importante pour comprendre comment la physiologie actuelle peut être neuromodulée, la prise en compte de tout effet hors cible et si un ajustement des paramètres est nécessaire au fil du temps. Par exemple, un rapport de cas a indiqué que le SCES, qui était optimisé pour la fonction motrice, n'a pas amélioré la fonction vésicale chez un individu67.

La fonction cardiovasculaire est un autre système affecté de manière synergique. Dysfonctionnement cardiovasculaire après une lésion médullaire, telle qu'une dysréflexie autonome signalée jusqu'à 40 fois par jour68 chez les personnes sensibles (principalement une lésion médullaire supérieure à T6), l'hyperactivité neurogène du détrusor étant l'un des principaux déclencheurs69. Nous, et d'autres, avons montré que l'instabilité cardiovasculaire en réponse au remplissage de la vessie est généralisée après une lésion médullaire, se produisant également chez les personnes souffrant de blessures inférieures à T6, car l'écoulement sympathique s'étend jusqu'à L221,70,71. La capacité de récupérer la fonction de la vessie, comme l'augmentation de la capacité de la vessie, la minimisation de l'instabilité du détrusor et l'amélioration de la pression et de la vidange de la vessie, est limitée par de telles fluctuations importantes de la pression artérielle. La régulation de la pression artérielle chez les personnes atteintes de SCI est difficile et est exacerbée par les méthodes actuelles de surveillance de la fonction vésicale, qui se limitent aux tests uniquement dans un laboratoire d'urodynamique clinique. L'extrême dysrégulation de la fonction cardiovasculaire et de la vessie souligne l'importance de traiter ces complications autonomes à multiples facettes.

Comprendre les paramètres des stratégies de stimulation et de programmation représente une étape importante et nécessaire pour faire progresser la neuromodulation visant à améliorer la fonction autonome après une SCI. La neuroimagerie et la modélisation informatique basée sur l'image de la moelle épinière, des racines nerveuses et des tissus environnants peuvent optimiser les résultats des interventions basées sur la stimulation, telles que le SCES. Notre étude récente a montré que la maximisation de la couverture des tissus excitables par stimulation électrique à des niveaux pertinents de la moelle épinière peut améliorer les résultats fonctionnels72. De plus, la longueur de la moelle épinière et l'emplacement des segments de la moelle épinière par rapport aux vertèbres, en particulier lors de l'élargissement lombo-sacré, varient selon les individus, l'emplacement de la pointe du cône allant de T12 à L2. Par conséquent, se fier uniquement aux niveaux vertébraux comme guide pour stimuler des régions spécifiques de la moelle épinière pourrait souvent être inadéquat et ne pas conduire aux meilleurs résultats possibles, limitant la compréhension du mécanisme d'action de la stimulation électrique en tant qu'intervention de neuromodulation. Les différences de niveau d'activation de la moelle épinière entre les participants peuvent également être dues au niveau auquel le réseau d'électrodes a été placé et aux tissus disponibles accessibles pour le SCES. On ne sait pas non plus si un entraînement avec des paramètres spécifiquement configurés pour moduler la continence urinaire et la vidange est nécessaire pour obtenir un bénéfice maximal pour la fonction vésicale.

Étant donné que le SCES implique une procédure d'implantation chirurgicale plus invasive, limitant sa portée, d'autres approches moins invasives qui utilisent des électrodes placées cutanées ou percutanées ciblant soit des segments de la moelle épinière ou des nerfs périphériques, peuvent étendre les approches neuromodulatrices pour la fonction de la vessie dans les lésions médullaires. La stimulation électrique sélective des nerfs génitaux (branches du nerf pudendal), qui peut être utilisée en clinique ou à domicile, s'est avérée améliorer la continence urinaire dans plusieurs études cliniques56,59,60,73,74,75,76, 77,78. Semblable aux résultats de l'étude SCES actuelle, les amplitudes de stimulation peuvent être ajustées aux sensations signalées par les participants (par exemple, l'urgence) pour maintenir davantage la continence76. D'autres similitudes liées à la sélection de fréquence dans les études cliniques et précliniques indiquent une plage optimale d'activation du réflexe de miction pour favoriser une réponse mictionnelle (augmentation de la pression du détrusor et relaxation simultanée de l'EMG du sphincter) entre 20 et 40 Hz, qui dépend de la état de la vessie avec un volume de liquide intravésical suffisant22,79,80,81,82,83. Un mécanisme potentiel pour une réponse dépendante de la fréquence est similaire à celui proposé pour les comportements différentiels de sortie motrice (mouvements rythmiques, par étapes des membres inférieurs16,84 ou extension soutenue des membres inférieurs85), soutenant le concept que les voies coexistantes peuvent être modulées de manière différentielle selon à « l'état central » de la moelle épinière86. Il est important de noter que les différences potentielles dans la sélection de fréquence optimale entre les études peuvent être dues à des différences tissulaires liées à l'activation du réseau rachidien par rapport à la stimulation sélective des fibres nerveuses et à la relation entre les vitesses de conduction du potentiel d'action (système nerveux central vs périphérique). Bien que les gammes de fréquences puissent différer des approches de stimulation périphérique à centrale, les principaux effets de la stimulation se produisent probablement par la modulation des circuits vertébraux intacts en dessous du niveau de blessure et de l'état physiologique relatif de la vessie avec le potentiel d'entrée descendante de centres supraspinaux.

Bien qu'il soit important de prendre en compte la variabilité anatomique entre les participants lors des approches de cartographie scES, la quantité de tests et d'optimisation effectués en laboratoire est probablement irréalisable dans un cadre clinique. Les processus de prise de décision du SCES pour la vessie doivent envisager de surveiller les réponses en temps réel des sphincters urétraux interne (pression, cmH2O) et externe (EMG, µV - notez, pour la faisabilité, le sphincter anal externe est utilisé comme corrélat clinique) pour isoler les paramètres initiaux pour la continence et l'initiation de la miction. L'enregistrement d'une réponse immédiate de la pression vésicale au SCES est difficile compte tenu des propriétés viscoélastiques du détrusor et de l'accommodation du volume de remplissage. En outre, la direction des électrodes peut être utilisée pour entraîner le SCES afin d'améliorer soit un effet de stockage, soit de favoriser un effet de vide, car le placement précis du réseau de palettes par rapport au centre de la miction sacrée peut être difficile en raison des limites inhérentes à la conception des électrodes pour obtenir à la fois un effet lombaire complet et la couverture du cordon sacré.

Les résultats de l'étude actuelle démontrent que le SCES peut être utilisé pour moduler simultanément et en toute sécurité la continence urinaire et l'initiation de la miction tout en gérant la dérégulation de la pression artérielle associée à la distension. Il est important de noter que ces découvertes initiales révèlent la dynamique complexe et l'interaction entre les circuits sympathiques et parasympathiques qui sont intégrés et régulés dans la moelle épinière sous le niveau de SCI. Ce circuit de la colonne vertébrale est piloté par une entrée afférente et modulé par le SCES pour optimiser efficacement l'état de la vessie et les réponses systémiques associées à la pression artérielle. Il est également probable, compte tenu des résultats de l'intention de vide, que le SCES améliore les propriétés de conduction des longs axones ascendants/descendants résiduels endommagés ou non fonctionnels mais anatomiquement intacts qui traversent le segment lésé de la colonne vertébrale. De cette manière, le SCES agissant sur les réseaux de neurones spinaux lombo-sacrés peut favoriser une augmentation de la régulation autonome globale suffisante pour interagir avec les signaux sensoriels appropriés (par exemple, la distension de la vessie) ainsi que pour engager des apports résiduels supraspinaux descendants (par exemple, l'intention d'uriner) pour faciliter l'implication continue. de tels réseaux pour maintenir la conformité cible de la vessie, initier la miction à la demande et réguler les paramètres cardiovasculaires pendant le stockage et la vidange. Des études en cours évaluent l'intégration de BC-scES et BV-scES dans le cadre domestique afin de comprendre la transition naturelle du stockage à la miction.

Comme mentionné dans la section "Résultats", deux participants n'ont pas reçu d'imagerie RM haute résolution à l'aide de notre protocole d'imagerie établi qui met en évidence l'élargissement lombo-sacré, ce qui a empêché la possibilité de générer un modèle 3D de la moelle épinière et des simulations ultérieures de scES. La variabilité anatomique de la taille (longueur, surface, volume) de la moelle épinière lombo-sacrée d'un individu à l'autre peut également entraîner des mécanismes d'action différents du SCES. Des résultats similaires ont déjà été rapportés dans des études liées à l'utilisation de la stimulation de la moelle épinière pour la douleur87,88. Les mêmes combinaisons d'électrodes peuvent permettre différents résultats neurophysiologiques chez les individus en raison de l'activation de différentes régions de la moelle épinière et des réseaux de la moelle épinière. Il est important de noter que l'étendue, la gravité, le mécanisme de la blessure, le nombre de fibres résiduelles ainsi que des facteurs cliniques et démographiques peuvent également influencer les effets neuromodulateurs de la stimulation de la moelle épinière.

Sept personnes (32,1 ± 4,6 ans ; 6 : 1, homme : femme) atteintes d'une lésion médullaire motrice complète (C3-T2) ont participé à une étude de recherche menée à l'Université de Louisville portant sur les effets du SCES directement ciblés pour améliorer le stockage de la vessie et vidange (Institutional Review Board #17.1024, NCT03452007, Task and Physiological Specific Stimulation for Recovery of Function after Severe Spinal Cord Injury: Functional Mapping with Lumbosacral Epidural Stimulation for Restoration of Bladder Function after Spinal Cord Injury) entre 2018 et 2021. Dans le cadre d'une autre étude menée au Frazier Rehabilitation Institute, les participants ont déjà été implantés chirurgicalement avec un réseau de 16 électrodes (5–6–5 Spécifiez, Medtronic, Minneapolis, MN, États-Unis) aux niveaux vertébraux T11–L1 sur les segments de la moelle épinière L1 –S1 comme décrit précédemment13,15. Le fil de l'électrode a été tunnelisé par voie sous-cutanée et connecté au générateur d'impulsions (RestoreADVANCED (B21, B23) ou Intellis (A101, A96, A68, B24, B07), Medtronic, Minneapolis, MN) placé ventralement dans l'abdomen. Tous les participants à la recherche étaient âgés de plus de 21 ans au moment de l'implantation du SCES et répondaient aux critères d'inclusion suivants : SCI non évolutif au niveau de la moelle épinière cervicale et thoracique supérieure, AIS A ou B, et au moins 2 ans après la blessure sans conditions médicales non liées à la SCI au moment de l'implantation. La période initiale d'inscription à cette étude après la chirurgie implantaire était de 3,3 ± 2,8 ans. Tous les participants à la recherche ont fourni un consentement écrit et éclairé et la recherche a été approuvée par le comité d'examen institutionnel de l'Université de Louisville. Toutes les recherches ont été effectuées conformément aux directives et réglementations en vigueur.

Les participants ont reçu une évaluation clinique avant la participation à l'étude pour évaluer l'état moteur et sensoriel. Deux cliniciens ont indépendamment effectué les normes internationales pour la classification neurologique des lésions de la moelle épinière89,90 afin de classer les blessures des participants à l'aide de l'échelle de déficience ASIA (American Spinal Injury Association) Impairment Scale (AIS). Un examen physique et une échographie de la vessie/rein ont été effectués par le médecin de l'étude et l'urologue de l'étude, respectivement, pour autorisation médicale, garantissant la sécurité de la participation en utilisant les critères d'inclusion suivants : (1) état de santé stable ; (2) aucun dysfonctionnement musculo-squelettique douloureux, fracture non cicatrisée, contracture, escarre ou infection des voies urinaires pouvant interférer avec l'entraînement ; (3) aucun trouble psychiatrique non traité ni toxicomanie en cours ; (4) des indications claires que la période de choc rachidien est déterminée par la présence d'un tonus musculaire, de réflexes tendineux profonds ou de spasmes musculaires et qu'elle a quitté la réadaptation standard pour patients hospitalisés ; (5) SCI supra-sacrée non progressive ; (6) dysfonctionnement de la vessie à la suite d'une lésion médullaire ; et (7) stimulateur épidural implanté au niveau de la moelle épinière lombo-sacrée. Aucun des participants n'avait jamais reçu d'injections de Botox pour la gestion du dysfonctionnement de la vessie et tous les participants n'avaient plus de médicaments antispasmodiques (par exemple, le baclofène). Aucun des participants n'a modifié sa méthode de vidange de la vessie tout au long de l'étude.

Toutes les données ont été obtenues à partir d'évaluations urodynamiques standard avec les recommandations de l'International Continence Society42. À l'aide du système Aquarius® LT (Laborie, Williston, VT), la cystométrie a été réalisée en position assise via un cathéter à double canal à capteur unique (7 Fr, T-DOC® Air-Charged™, Laborie, Williston, VT) avec le remplissage continu de solution saline stérile à température corporelle (37 °C) à un débit fixe de 10 mL/min, reflétant plus étroitement le remplissage physiologique. La pression abdominale a été mesurée via un cathéter rectal (7 Fr, T-DOC® Air-Charged™, Laborie, Williston, VT). L'EMG du plancher pelvien (Neotrode II, Laborie, Williston, VT) a été enregistré à l'aide d'électrodes EMG à patch de surface et un coussin de mise à la terre a été placé sur une proéminence osseuse, généralement la hanche ou le genou. Notez que pour faire la distinction entre l'activation EMG isolée du sphincter strié urétral intramusculaire et l'activation musculaire générale du plancher pelvien, une électrode EMG intramurale à aiguille est nécessaire. Cependant, étant donné les préoccupations éthiques liées au placement répété des électrodes à aiguille, les électrodes de surface sont systématiquement utilisées dans la pratique clinique quotidienne comme méthode établie pour le diagnostic du dysfonctionnement des voies urinaires inférieures91. Les pressions du détrusor ont été calculées en soustrayant la pression intra-abdominale de la pression intra-vésicale. Les participants à la recherche ont été invités à tousser pour vérifier les positions des cathéters. Avant le début du remplissage, l'amplitude du scES a été légèrement augmentée pour isoler l'emplacement ciblé initial (plancher pelvien, vessie, région abdominale par rapport aux jambes, pieds - voir la section « Cartographie de la vessie » pour plus de détails ci-dessous). Au cours de la phase de remplissage de l'expérience, les participants ont été chargés de communiquer les sensations de la vessie (première sensation); l'envie d'uriner (première envie d'uriner) ; et le fort désir d'uriner, et le sentiment que l'évacuation/la fuite ne peut pas être retardée (capacité maximale). Étant donné que de nombreux participants atteints de lésions médullaires peuvent avoir une perte de sensation vésicale, des sensations indirectes ont également été utilisées. Le volume d'eau infusé et la pression de la vessie ont été enregistrés en continu. Des contractions non inhibées de la vessie ont également été identifiées. La pression artérielle (BP) et la fréquence cardiaque (FC) ont été obtenues à partir de l'artère brachiale et mesurées par une technique oscillométrique (Carescape V100, GE Healthcare, Milwaukee, WI), tout au long de la séance urodynamique. Les enregistrements de la pression artérielle de base ont été obtenus en position couchée et assise avant les tests urodynamiques. Tous les signes et symptômes autodéclarés de dysréflexie autonome ont été documentés et observés tout au long des tests. Le remplissage de la vessie a cessé et la vessie a été vidée si l'une des conditions suivantes a été observée : (1) fuite d'urine spontanée, (2) remplissage ≥ 600 mL ou atteinte de la capacité maximale de la vessie, comme en témoigne une augmentation de la courbe de compliance, (3) pression intravésicale élevée et soutenue ≥ 40 cmH2O ou, (4) dysréflexie autonome comme en témoigne un enregistrement de la pression artérielle systolique soutenue de ≥ 20 mmHg par rapport à la ligne de base et/ou des symptômes intolérables. Un enregistrement de PA post-remplissage a été capturé pour s'assurer que les valeurs de PA sont revenues à la ligne de base.

Pendant la phase de miction, une commande "autorisation de miction" a suivi après l'arrêt de la pompe à perfusion (à environ 80 % du volume du point de fuite). La pression du détrusor a été surveillée pendant la tentative de miction et la débitmétrie urinaire pour le volume mictionnel. Le volume résiduel post-mictionnel a été mesuré pour évaluer l'étendue de la vidange de la vessie. Il est important de noter que la diurèse naturelle se produit pendant la cystométrie et peut contribuer aux volumes mesurés de la vessie92. Notez que la miction n'a pas été tentée si la pression artérielle et la pression du détrusor étaient élevées, comme indiqué ci-dessus.

La capacité de la vessie a été calculée comme étant le volume de liquide qui a fui ou vidé plus toute quantité résiduelle retirée de la vessie. L'efficacité de miction (VE) a été calculée comme suit : VE = [volume vidé/(volume vidé + volume résiduel) × 100]. La compliance a été calculée en divisant le changement de volume (ΔV) par le changement de pression du détrusor (ΔPdet) pendant ce changement de volume de la vessie et a été exprimée en mL/cmH2O. La pression intravésicale (Pves) à laquelle une expulsion involontaire d'eau/d'urine du méat urétral a été observée a été considérée comme la pression au point de fuite du détrusor (DLPP). La pression maximale du détrusor (MDP) a été identifiée comme la pression maximale du détrusor pendant la phase de miction du cystométrogramme. Les pressions du détrusor ont été calculées en soustrayant la pression intra-abdominale de la pression intra-vésicale. Notez que si un participant n'a pas fui pendant le cycle de remplissage, le MDP a été utilisé à la place du DLLP. Toutes les analyses ont été effectuées avec un logiciel personnalisé dans MATLAB (MathWorks, Natick, MA, 2017A).

Après l'inscription, chaque participant a effectué une urodynamique de base sans stimulation, suivie d'environ 8 semaines de cartographie de la vessie. La stimulation épidurale de la moelle épinière (scES) a été administrée par un réseau multi-électrodes implanté dans l'espace épidural sur le dos de la moelle épinière. Un boîtier implanté contenant des circuits de stimulation, une batterie rechargeable et une communication sans fil active les électrodes (16 électrodes de platine disposées en trois colonnes de [5–6–5], Medtronic Inc.). Le schéma des électrodes électriquement actives, ainsi que la tension des électrodes, la fréquence de stimulation et la largeur d'impulsion de stimulation ont été programmés à distance. Étant donné que différents modèles d'activation spatiale et différents paramètres de fréquence affectent différents circuits vertébraux, le réseau d'électrodes a été reconfiguré, dans certaines limites, pour biaiser ses effets facilitants vers le stockage et la vidange de la vessie. La cartographie de la vessie a suivi une approche d'optimisation interactive guidée par l'homme93 où le processus de cartographie expérimentale a été subdivisé en domaines/tâches séparés pour isoler les paramètres de la fonction de stockage et l'initiation de la miction. Étant donné que ces domaines sont interdépendants, l'optimisation ultérieure a testé et affiné simultanément les paramètres afin de créer des cohortes complètes pour la stimulation multi-système. Chaque participant a effectué un minimum de 20 séances d'urodynamique (10 pour le stockage ; 10 pour l'initiation de la miction) en cartographiant les réponses de pression du détrusor et de l'urètre ainsi que les réponses EMG du sphincter pendant les phases de cystométrie de remplissage et de vidange tandis que les paramètres SCES (sélection de l'anode, de la cathode ; fréquence et amplitude et le nombre de cohortes) ont été modulés pour isoler les configurations réussies. L'objectif pour la capacité vésicale (BC)-scES était de cibler des volumes entre 400 et 500 ml en fonction de la capacité normale moyenne et d'éviter une distension excessive chez les personnes effectuant un cathétérisme intermittent 4 à 6 fois/jour (y compris l'apport hydrique moyen)42,94. Les pressions de remplissage (< 10 cmH2O95,96) visant à améliorer la compliance globale de la vessie et les pressions au point de fuite du détrusor (< 40 cmH2O)42 étaient également ciblées. Le maintien des pressions systoliques normatives pendant le remplissage, dans une fourchette de 110 à 120 mmHg, était un autre objectif20. Tous les participants inscrits ont terminé des études de cartographie SCES antérieures pour la fonction cardiovasculaire et, par conséquent, la cohorte cardiovasculaire a été intégrée si la pression artérielle était élevée. Toutes les simulations représentaient toutes les cohortes cardiovasculaires.

Sur la base de méthodes publiées précédemment13,22, la cartographie de la vessie a été réalisée en sélectionnant des configurations d'électrodes avec des cathodes positionnées caudalement, ciblant le centre de miction sacré et les voies parasympathiques, puis avec des cathodes positionnées au milieu du réseau pour cibler le prétendu centre de coordination rachidienne lombaire avec des connexions présynaptiques aux motoneurones du sphincter46,47, puis avec des cathodes positionnées rostralement, pour cibler les voies sympathiques (l'ordre de sélection des emplacements variait pour chaque session de cartographie). Les changements dans la pression du détrusor, l'activation/relaxation du sphincter et les réponses de la pression artérielle ont été surveillés pendant le remplissage de la vessie tout en procédant à une augmentation progressive de la fréquence et de l'intensité de la stimulation jusqu'à ce qu'une amplitude de stimulation proche du seuil moteur qui n'ait pas provoqué de mouvements directs des membres inférieurs ait été sélectionnée. L'augmentation de l'amplitude du stimulus a été appliquée une fois la fréquence fixée pour l'essai spécifique, qui était d'environ 80 % de la capacité de la vessie/80 % du volume du point de fuite et en réponse aux sensations de remplissage de la vessie ou au désir d'uriner des participants. L'objectif était d'augmenter la rétroaction sensorielle et l'intention du participant lors de la cartographie d'augmenter soit le stockage (augmentation de l'EMG du sphincter et de la pression urétrale et réduction de la pression du détrusor) soit les effets de vide (augmentation de la pression du détrusor, diminution de la pression urétrale et quiescence du sphincter EMG activité). Les effets de la variation de fréquence à une largeur d'impulsion fixe (µs) ont été appliqués à la fois dans un ordre ascendant (basse à haute fréquence, 15–90 Hz) et décroissant (haute à basse fréquence, 90–15 Hz) par incréments de 5 Hz pour la cartographie BC-scES et BV-scES au début de la cystométrie de remplissage (pour enregistrer les modifications de l'activité EMG du sphincter) et à 80 % de la capacité/80 % du volume du point de fuite (pour augmenter l'effet de stockage ou de vide). L'initiation du vide a également été tentée sans stimulation. Notez que les basses fréquences (par exemple 5 et 10 Hz) ont souvent suscité une activité excessive des membres inférieurs. Cette procédure a été appliquée à tous les participants et essais. La fréquence et l'intensité de la stimulation ont ensuite été modulées de manière synergique afin d'isoler une fréquence optimale qui a suscité un profil de remplissage global continu à faible pression du détrusor avec un schéma EMG sphinctérien synchronisé efficace pour la continence vésicale. Guidée par les sensations de vessie pleine des participants, la transition de la continence à la miction visait à intégrer les apports ascendants et la pulsion volitive descendante. Des électrodes dans les régions caudale, médiane et rostrale du réseau ont été sélectionnées tandis que la fréquence était maintenue fixe et l'amplitude ajustée afin d'isoler une intensité optimale qui conduisait à l'initiation de l'activité mictionnelle (augmentation simultanée de la pression du détrusor avec une diminution de l'urètre supérieur pression et quiescence des réponses EMG du sphincter). L'emplacement des électrodes et le raffinement de la sélection ont été encore modifiés pour s'adapter aux symptômes sensoriels et autonomes lors de la cartographie.

Pour déterminer la configuration de stimulation la plus optimale parmi celles testées chez les participants, nous avons quantifié le degré d'amélioration, Impcoeff, en fonction de la capacité de la vessie, BC, et de la pression du détrusor, DP, comme suit,

Une augmentation de la capacité de la vessie et une diminution de la pression du détrusor par rapport aux valeurs pré-intervention conduiront à une augmentation du coefficient d'amélioration, une valeur supérieure à 1 étant une fonction améliorée, une valeur inférieure à 1 étant une diminution de la fonction et 1 suggérant aucune changement global de fonction. Les résultats montrés dans les Fig. 3 et 5 ont été obtenus à partir des configurations avec le coefficient d'amélioration le plus élevé chez chaque participant.

Les ellipses ont été calculées à l'aide de quartiles déterminés par une distribution du chi carré avec un intervalle de confiance de 0,95 après que les valeurs aberrantes de plus de 1,5 plages interquartiles en dessous du quartile inférieur et au-dessus du quartile supérieur ont été supprimées pour la capacité de la vessie et la pression du détrusor.

L'EMG des membres inférieurs et du tronc a été surveillé en continu tout au long de la cartographie pour identifier les paramètres qui modulent la pression du détrusor et la coordination avec le muscle du sphincter anal externe (reflétant le sphincter urétral externe) et la pression artérielle, mais ne provoquent pas d'activité motrice dans les membres inférieurs ou le tronc. L'amplitude de stimulation a été abaissée et la sélection des électrodes a été modifiée pour inhiber l'activité des membres inférieurs/du tronc. Notez que l'EMG des membres inférieurs est en cours d'analyse dans le cadre d'un autre manuscrit traitant des effets hors cible du SCES et, par conséquent, l'analyse n'a pas été incluse dans cet article. L'EMG a été collecté à 2000 Hz à l'aide d'une carte AD câblée à 24 canaux et d'un logiciel d'acquisition personnalisé (Labview, National Instruments, Austin, TX, USA). EMG (MotionLab Systems, Baton Rouge, LA, USA) du soléaire, du gastrocnémien médial, du tibial antérieur, des ischio-jambiers médiaux, du droit fémoral et du vaste latéral à l'aide d'électrodes de surface bipolaires avec une distance inter-électrodes fixe. De plus, deux électrodes de surface ont été placées sur les muscles paraspinaux, symétriquement latéralement au site d'incision du réseau d'électrodes épidurales. Ces deux électrodes ont été utilisées pour enregistrer l'artefact de stimulation de l'électrode implantée. Toutes les séances de cartographie urodynamique ont été réalisées à au moins deux jours d'intervalle.

Des scans IRM 2-D de tous les niveaux de la colonne vertébrale avec une résolution spatiale élevée ont été enregistrés à l'aide de Siemens 3.0 Tesla Magnetom Skyra ou de Siemens 1.5 Tesla ESPREE dans les plans sagittal et axial. Les images sagittales ont été obtenues en deux ou trois séquences distinctes (selon la taille du participant) pour couvrir toute la colonne vertébrale du foramen magnum à l'extrémité de la région sacrée. Ces images ont été examinées par le radiologue et le neurochirurgien pour dépister les syrinx, les sténoses importantes, les scolioses, le niveau de blessure et le traitement stabilisateur, ainsi que les changements chirurgicaux associés au fil du temps.

Les images axiales ont été obtenues à l'aide de T2 Turbo Spin Echo en 4 à 5 séquences distinctes (selon la taille du participant) avec un champ de vision focalisé généralement à partir des niveaux cervical, thoracique supérieur, thoracique moyen, thoracique inférieur-lombaire supérieur et lombo-sacré inférieur. . Des images axiales ont été obtenues avec une épaisseur de tranche de 3 mm et un écart de zéro mm. Les images axiales ont été utilisées pour mesurer la section transversale de la moelle épinière à différents niveaux vertébraux et pour reconstruire un modèle 3D spécifique à l'individu de l'élargissement lombo-sacré nécessaire à la cartographie anatomique des segments L1-S1 de la moelle épinière (décrit ci-dessous ).

Les images radiographiques antéro-postérieures et latérales de la moelle épinière à l'emplacement de l'implant d'électrode à palette scES, obtenues après l'implantation de chaque participant, ont été utilisées pour identifier la vertèbre T12 en fonction de l'emplacement de la dernière côte flottante et identifier l'emplacement exact des extrémités rostrale et caudale de l'électrode à palette par rapport au corps vertébral. La localisation de la palette a été estimée par rapport à la moelle épinière en intégrant la radiographie de profil aux IRM sagittale et axiale97. Sur la base de la longueur de l'électrode à palette (46,5 mm pour la sonde Medtronic Spécifie® 5–6–5), 15 coupes axiales IRM (total de 15 × 3 mm = 45 mm de longueur) décrivant le mieux cet emplacement ont été identifiées. L'électrode à palette a été placée sur le modèle 3D en fonction de l'emplacement des 15 tranches axiales identifiées.

Le modèle reconstruit en 3D a été complété pour 5 des 7 participants qui avaient des IRM à haute résolution avec incorporation de la technique de modélisation par éléments finis et de la fonction d'activation neuronale pour étudier les modèles de distribution des champs électriques générés par scES. L'enregistrement des balayages axiaux IRM avec une résolution spatiale élevée permet de localiser et de tracer les racines nerveuses dorsales et ventrales dans le liquide céphalo-rachidien. Les racines nerveuses qui pénètrent dans la moelle épinière au niveau de l'élargissement lombo-sacré s'allongent pour sortir du canal rachidien plus distalement aux niveaux vertébraux correspondants (L1–S1). Les segments lombaires de la moelle épinière attribués à L1-S1 ont été anatomiquement estimés en identifiant l'ensemble des racines nerveuses qui sortent du canal rachidien à chaque niveau vertébral et en retraçant ces racines nerveuses dans le corps de la moelle épinière. De plus, les images axiales de la moelle épinière lombo-sacrée ont été segmentées en fonction de la zone du canal céphalo-rachidien, du tissu de la moelle épinière et des racines nerveuses. Un modèle 3D de la moelle épinière de chaque individu a ensuite été reconstruit à l'aide de codes écrits sur mesure dans MATLAB. Les niveaux neuroanatomiques estimés de la moelle épinière ont été visualisés sur le modèle reconstruit en 3D de la région lombo-sacrée.

Un ensemble d'outils informatiques ont été utilisés pour cartographier la moelle épinière humaine pour la fonction de la vessie. Cet ensemble d'outils comprenait des modules de Sim4Life, MANGO et des programmes écrits sur mesure dans MATLAB et Python. L'analyse par éléments finis comprenait la création de modèles et la génération d'informations topologiques et géométriques représentant la moelle épinière et les limites des tissus environnants à l'aide de Sim4Life. La phase de maillage a décomposé la géométrie du modèle en formes simples ou voxels qui remplissent le volume. Chaque voxel a ses propres paramètres de conductivité du champ électrique et ses conditions initiales. Des équations aux dérivées partielles ont spécifié la distribution du champ électrique entre les voxels en fonction des propriétés du matériau. Les caractéristiques et les tendances générées à partir des solutions issues des simulations ont été résumées pour chaque participant. Le post-traitement a produit des produits de données à partir de la solution de champ électrique instantané de chaque impulsion de stimulation, y compris des visualisations des champs et de la densité de courant superposées à la géométrie et le long d'une ligne traversant la surface dorso-médiale de la moelle épinière. Ces résultats ont été utilisés pour calculer des quantiles tels que des maximums, des minimums, des moyennes et des intégrales sur des points. La quantité de charge électrique par seconde (en Coulomb par seconde par mètre carré) délivrée à chaque niveau de la moelle épinière lombo-sacrée a été calculée en multipliant la quantité de densité de courant (ampère par mètre carré), telle que déterminée par la modélisation par éléments finis, avec la fréquence de stimulation (hertz) et la largeur d'impulsion (secondes). Les données et les graphiques ont été exportés à des fins d'illustration et utilisés par des programmes basés sur MATLAB et Python.

Les résultats de la vessie, tous normalement distribués par le test de Kolmogorov-Simonov, ont été évalués à l'aide du test t apparié. Tous les tests étaient bilatéraux avec une signification fixée à 5 %. Les analyses statistiques ont été effectuées dans SAS 9.4 (SAS Inc., Cary, NC).

Les ensembles de données générés pour cette étude sont disponibles sur demande auprès de l'auteur correspondant.

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Nous sommes redevables à nos participants à la recherche pour leur courage, leur dévouement, leur motivation et leur persévérance qui ont rendu ces résultats de recherche possibles. Nous tenons à remercier les Drs. Jonathan Hodes et Maxwell Boakye pour les interventions chirurgicales. Drs. Glen Hirsch, Darryl Kaelin, Camilo Castillo, Marcus Stoddard, Todd Linsenmeyer, Kellen Choi et Sarah Wagers ont assuré la surveillance médicale. Yukishia Austin, Lynn Robbins et Kristen Johnson ont assuré la gestion médicale des soins infirmiers. Nous remercions également le Dr Lynnette Montgomery pour ses contributions scientifiques. Le Dr Yangsheng Chen a assuré la direction technique et Erin Wyles, Anthony Gallaher, Jessica Hargitt, Susan Dougherty, Ashley Ezzo, Zach Eckert, Taylor Blades, Andrea Willhite et Christie Ferreira ont assuré la gestion du projet. Rebekah Morton, Brittany Logsdon Justin Vogt, Katie Pfost, Katelyn Brockman, Brittany Logsdon, Kristin Benton et Ricky Seither ont apporté leur soutien aux participants à la recherche.

Ce travail a été soutenu par le National Institutes of Health SPARC Common Fund (OT2OD024898), Christopher and Dana Reeve Foundation, Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, UofL Health—University of Louisville Hospital et Medtronic Plc. Sim4lLife a été utilisé pour effectuer les simulations de la moelle épinière (https://zmt.swiss/sim4life/). La Dre Susan Harkema est appuyée par la « Chaire Owsley Brown Frazier en réadaptation neurologique ».

Kentucky Spinal Cord Injury Research Center, Département de chirurgie neurologique, Université de Louisville, 220 Abraham Flexner Way, Suite 1518, Louisville, KY, 40202, États-Unis

April N. Herrity, Sevda C. Aslan, Samineh Mesbah, Ricardo Siu, Karthik Kalvakuri, Beatrice Ugiliweneza, Charles H. Hubscher et Susan J. Harkema

Département de chirurgie neurologique, Université de Louisville, Louisville, KY, États-Unis

April N. Herrity, Sevda C. Aslan, Samineh Mesbah, Ricardo Siu, Beatrice Ugiliweneza et Susan J. Harkema

Département de physiologie, Université de Louisville, Louisville, KY, États-Unis

Avril N. Herrity

Département des sciences de la santé, Université de Louisville, Louisville, KY, États-Unis

Béatrice Ugiliweneza

Département d'urologie, Université de Louisville, Louisville, KY, États-Unis

Ahmed Mohamed

Département des sciences anatomiques et de neurobiologie, Université de Louisville, Louisville, KY, États-Unis

Charles H. Hubscher

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AH, SA, SM, CH, SH ont contribué à l'acquisition des données. AH, SA, SM, KK, RS, BU ont contribué à l'analyse des données. AH a rédigé le manuscrit. SA et SM ont développé les outils de programmation, y compris le logiciel d'acquisition et le codage pour les analyses de cystométrie, l'analyse IRM et la visualisation des données. BU a réalisé les analyses statistiques. AM a contribué à la surveillance médicale et fourni l'interprétation clinique des données. AH, SA, SM, CH, SH ont contribué au développement du concept, à la conception et à l'interprétation des données. AH, CH et SH ont obtenu un financement et supervisé la recherche. Tous les auteurs ont revu, révisé et approuvé le manuscrit de manière critique.

Correspondance avec April N. Herrity.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

Herrity, AN, Aslan, SC, Mesbah, S. et al. Cibler la fonction vésicale avec une stimulation épidurale spécifique au réseau après une lésion chronique de la moelle épinière. Sci Rep 12, 11179 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-15315-2

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Reçu : 24 janvier 2022

Accepté : 22 juin 2022

Publié: 01 juillet 2022

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-022-15315-2

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