CAR T Therapy, une nouvelle thérapie prometteuse pour la sclérose en plaques ?

May 17, 2023

Image conceptuelle d'un neurone de la sclérose en plaques.

Nous décrivons ici l'utilisation de la thérapie CAR T pour traiter la sclérose en plaques chez la souris. Les épisodes précédents traitent des principes fondamentaux de CAR T et de ses applications pour les cancers à cellules B, le myélome multiple, le lupus, la polyarthrite rhumatoïde et le cœur, ainsi que de l'utilisation de commutateurs d'anticorps pour contrôler l'activation des cellules CAR T et de nouvelles recherches sur la thérapie combinée CRISPR/CAR T .

Une étude sur des souris menée par des chercheurs de la Washington University School of Medicine suggère que la thérapie CAR T offre une nouvelle opportunité de traiter et éventuellement de guérir la sclérose en plaques.

Environ 1 million de personnes aux États-Unis ont cette maladie auto-immune. Les symptômes qui surviennent - engourdissement, vision double et tremblements, entre autres - ont un impact sur le cerveau et les nerfs et peuvent potentiellement désactiver. Les options de traitement disponibles ne font que corriger le problème et ne le guérissent pas. La thérapie CAR T peut aider à reconstituer certains indices manquants. Bien que la thérapeutique soit surtout connue pour ses utilisations contre le cancer, elle s'est récemment révélée prometteuse pour traiter d'autres maladies auto-immunes, notamment le lupus et la polyarthrite rhumatoïde. Ici, les chercheurs étendent ce potentiel à la sclérose en plaques dans leur modèle animal de la maladie, une étape pleine d'espoir vers un succès éventuel chez l'homme.

Qu'est-ce que la sclérose en plaques ?

La sclérose en plaques (SEP) survient lorsque le système immunitaire perçoit à tort les propres cellules de l'organisme comme une menace. Les globules blancs appelés lymphocytes T auxiliaires ou cellules CD4+ deviennent incontrôlables et ciblent l'enveloppe externe des nerfs. Ce revêtement, similaire à l'isolation des fils, protège la fibre nerveuse à l'intérieur (voir Figure 1). Lorsqu'ils sont endommagés, les nerfs ne peuvent pas envoyer correctement de signaux électriques à d'autres parties du corps et entravent ainsi la communication entre le cerveau, la moelle épinière et d'autres parties du corps.

La dégradation de la gaine nerveuse, autrement appelée démyélinisation, se manifeste de façon variable d'une personne à l'autre. Les lésions nerveuses liées à la sclérose en plaques provoquent souvent des engourdissements et des picotements, de la fatigue ou des troubles de la vision, entre autres symptômes. Bien que les options de traitement telles que les stéroïdes ou la physiothérapie puissent atténuer les poussées et les rechutes de la SEP, un remède n'a pas encore fait surface.

FIGURE 1 : Avec la sclérose en plaques, le système immunitaire cible la gaine externe recouvrant le nerf et ... [+] expose la fibre nerveuse. Cela peut provoquer une gamme de symptômes, notamment des engourdissements, des picotements et des douleurs.

Les cellules CAR T ciblent l'auto-immunité

Une étude récente publiée dans Science Immunology s'appuie sur un traitement possible de la sclérose en plaques en utilisant la thérapie CAR T. La thérapie repose sur les lymphocytes T chimériques récepteurs d'antigènes pour détecter et détruire les cellules malignes à l'intérieur du corps du patient.

Pour créer des cellules CAR T, les scientifiques fixent de nouveaux récepteurs sur les cellules T tueuses extraites d'un patient, ce qui associe généralement le pouvoir de détection d'un anticorps à la machinerie des cellules T tueuses. La cellule CAR T, une fois réinfusée dans le corps, possède une capacité accrue à reconnaître et à détruire les cellules avec une étiquette biologique spécifique, autrement appelée antigène.

Cette conception CAR T s'est avérée efficace contre le cancer, mais ne peut pas être appliquée à l'auto-immunité sans d'abord modifier le récepteur antigénique chimérique. Au lieu de cibler des antigènes à la surface des cellules cancéreuses, la cellule CAR T doit désormais cibler les cellules T auxiliaires auto-réactives qui perpétuent la maladie auto-immune.

Conception de cellules CAR T pour la sclérose en plaques

Pour cette étude, les chercheurs ont créé un récepteur antigénique chimérique qui peut se lier aux récepteurs des lymphocytes T auxiliaires liés à la SEP chez la souris. Les molécules de signalisation sont restées les mêmes que d'habitude. Cependant, un complexe protéique a remplacé la région de détection d'antigène dérivée d'anticorps souvent observée.

La figure 2 illustre cette conception. Il utilise une molécule majeure d'histocompatibilité de classe II (CMH II), une structure introuvable sur les cellules T tueuses, aux côtés d'un peptide attaché par un lieur flexible. L'équipe a découvert qu'elle pouvait facilement modifier la présentation - et donc le ciblage - de ce complexe protéique, soulignant la nature adaptable de la conception. Ils ont programmé les cellules CAR T pour cibler initialement MOG, une protéine présente à la surface de la myéline à laquelle les cellules T auxiliaires pathogènes réagissent chez des souris modèles de sclérose en plaques.

FIGURE 2 : Schéma d'un peptide/récepteur d'antigène chimérique de classe II d'histocompatibilité majeure (pMHC ... [+] II CAR). Le domaine de signalisation est constitué d'une molécule CD3ζ et d'une molécule costimulatrice CD28. Le domaine pMHC II peut être modifié et personnalisé en fonction de l'allèle souhaité.

Succès pour la thérapie CAR T

Les chercheurs ont testé l'efficacité de cette conception en plusieurs étapes. Ils ont d'abord confirmé que la conception de base des cellules CAR T illustrée à la figure 2 pouvait cibler les cellules T auxiliaires avec des récepteurs spécifiques chez la souris. Même sans pratiques standard telles que la lymphodéplétion, les cellules CAR T ont éliminé presque toutes les cellules T qu'elles étaient programmées pour cibler.

La thérapie n'a rencontré qu'un succès partiel chez les souris induites par une maladie auto-immune pour imiter la sclérose en plaques chez l'homme. Les cellules CAR T n'ont pas éliminé efficacement leur première cible : les cellules T 2D2 connues pour induire la sclérose en plaques chez l'animal. Les auteurs ont supposé qu'en raison de la faible affinité entre ces lymphocytes T auxiliaires nocifs et les lymphocytes T MOG CAR, les cellules ne parviennent pas à se lier fortement les unes aux autres et influencent ainsi la réponse.

De manière fascinante, la thérapie a considérablement limité la gravité de la maladie lorsqu'elle a été injectée au premier signe de maladie. Ainsi, alors que les cellules CAR T n'ont pas réussi à épuiser efficacement les cellules T auxiliaires pathogènes de faible affinité, elles ont réagi plus facilement aux cellules T alternatives qui peuvent provoquer des maladies.

L'équipe a ensuite modifié la conception des cellules CAR T pour soutenir davantage la survie des cellules. Ce faisant, les cellules CAR T ont acquis une plus grande sensibilité aux cellules T auxiliaires spécifiques au MOG de faible et de haute affinité.

Grâce à ce processus, les chercheurs ont découvert un mécanisme en deux parties qui entraîne la sclérose en plaques chez les animaux. Sur la base des réponses de la thérapie CAR T, l'équipe s'est rendu compte que les cellules T pathogènes d'affinité plus élevée semblaient déclencher la maladie, tandis que leurs homologues d'affinité inférieure semblaient perpétuer la maladie. En conséquence, l'utilisation la plus complète des cellules CAR T prend en considération les différents stades de la maladie.

Conséquences

Ce modèle de souris de thérapie CAR T laisse espérer un remède longtemps recherché contre la sclérose en plaques. Les chercheurs ont réussi à fabriquer des cellules CAR T qui peuvent cibler les cellules T auxiliaires de faible et de haute affinité responsables de la sclérose en plaques chez la souris. À partir de ces observations, la thérapie CAR T pourrait être utilisée de manière stratégique pour prévenir la maladie ou atténuer les symptômes existants. Si elle est traduite chez l'homme, la thérapie CAR T pourrait être administrée soit pour prévenir les poussées de SEP, soit pour traiter en profondeur les symptômes déjà existants.