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Nov 27, 2023Nov 27, 2023

Biologie des communications volume 5, Numéro d'article : 1056 (2022) Citer cet article

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Les connectomes du cerveau humain comprennent des ensembles de régions centrales densément connectées. Cependant, la cohérence et la reproductibilité des hubs fonctionnels du connectome n'ont pas été établies à ce jour et les signatures génétiques sous-jacentes aux hubs robustes restent inconnues. Ici, nous effectuons une analyse méta-connectomique harmonisée à l'échelle mondiale en regroupant les données d'IRM fonctionnelles à l'état de repos de 5212 jeunes adultes en bonne santé dans 61 cohortes indépendantes. Nous identifions des hubs de connectome hautement cohérents et reproductibles dans les régions hétéromodales et unimodales à la fois entre les cohortes et entre les individus, les effets les plus importants étant observés dans le cortex pariétal latéral. Ces hubs présentent des profils de connectivité hétérogènes et sont essentiels pour les communications intra- et inter-réseaux. À l'aide d'ensembles de données de transcriptome post-mortem, nous montrons que, par rapport aux non-hubs, les hubs connectomes ont un modèle transcriptomique spatio-temporellement distinctif dominé par des gènes impliqués dans la voie de signalisation des neuropeptides, les processus neurodéveloppementaux et les processus métaboliques. Ces résultats mettent en évidence la robustesse des hubs connectomes macroscopiques et leurs fondements cellulaires et moléculaires potentiels, ce qui améliore considérablement notre compréhension de la façon dont les hubs connectomes émergent dans le développement, soutiennent la cognition complexe dans la santé et sont impliqués dans la maladie.

Des études de cartographie fonctionnelle du connectome ont identifié des ensembles de régions densément connectées dans des réseaux cérébraux humains à grande échelle, appelés hubs1. Les concentrateurs de connectome jouent un rôle crucial dans la communication cérébrale globale1,2 et prennent en charge un large éventail de traitements cognitifs, tels que la mémoire de travail3 et le traitement sémantique4. De plus en plus de preuves suggèrent que ces centres cérébraux hautement connectés sont préférentiellement ciblés par de nombreux troubles neuropsychiatriques5,6,7,8, ce qui fournit des indices essentiels pour comprendre les mécanismes biologiques des troubles et établir des biomarqueurs pour le diagnostic de la maladie8,9 et l'évaluation du traitement10 (réf. 1, 2,11,12 pour les avis).

Malgré une telle importance, il existe une incohérence considérable dans les emplacements anatomiques des hubs fonctionnels du connectome parmi les études existantes. Par exemple, les composants du réseau en mode par défaut (DMN) ont été fréquemment signalés comme des hubs de connectome, mais le modèle spatial est très variable d'une étude à l'autre. En particulier, plusieurs études ont montré des moyeux hautement connectés dans les régions pariétales latérales du DMN7,8,13,14, tandis que d'autres ont rapporté des structures médianes du DMN15,16,17,18,19. Plusieurs travaux ont identifié les régions sensorimotrices et visuelles primaires comme des hubs connectomes13,14,16,17,18,19, mais d'autres n'ont pas reproduit ces résultats7,8,15. Les régions sous-corticales, telles que le thalamus et l'amygdale, ont également été rapportées de manière incohérente comme hubs8,15,16,18 et non-hubs7,13,14,17,19. Ainsi, la cohérence et la reproductibilité des concentrateurs de connectome fonctionnels ont été difficiles à établir à ce jour, ce qui peut être attribué à une taille d'échantillon inadéquate et à des différences dans le scanner d'imagerie, le protocole d'imagerie, le traitement des données et les stratégies d'analyse du connectome. Ici, nous avons cherché à établir un modèle de méta-analyse harmonisé pour identifier les centres de connectome fonctionnels robustes chez les jeunes adultes en bonne santé en combinant plusieurs cohortes avec des protocoles uniformes pour l'assurance qualité des données, le traitement d'image et les analyses de connectome.

Une fois les hubs connectomes robustes identifiés, nous examinerons plus en détail leurs signatures génétiques. Il a été bien démontré que l'architecture du connectome du cerveau humain est héréditaire, comme la connectivité fonctionnelle du DMN20 et l'optimisation du rapport coût-efficacité21. De plus, les connectomes fonctionnels peuvent être régulés par des variations génotypiques à la fois au repos22 et dans les tâches cognitives23, impliquant notamment le DMN22,23 et le réseau frontopariétal (FPN)23. Des preuves croissantes suggèrent également une correspondance spatiale entre les profils transcriptomiques et les architectures connectomes24,25,26 (réf. 27 pour examen). Ainsi, nous avons pensé que les hubs connectomes macroscopiques robustes pourraient être associés à des signatures génétiques microscopiques. L'élucidation de ces signatures génétiques bénéficiera considérablement à notre compréhension de la façon dont les hubs de connectome émergent dans le développement, fonctionnent dans la cognition complexe et sont impliqués dans la maladie.

Pour résoudre ces problèmes, nous avons fourni, au meilleur de nos connaissances, la première analyse méta-connectomique harmonisée mondiale des centres cérébraux fonctionnels en regroupant un ensemble de données d'IRM fonctionnelle à l'état de repos (rsfMRI) de 5 212 jeunes adultes en bonne santé (âgés de 18 ans). –36 ans, 2377 hommes) à travers 61 cohortes indépendantes. Nous avons identifié des hubs connectomes fonctionnels hautement cohérents et reproductibles dans plusieurs régions hétéromodales et unimodales, les résultats les plus robustes se produisant dans plusieurs régions pariétales latérales. Ces hubs de connectome ont montré des profils de connectivité uniques et hétérogènes pour prendre en charge les communications intra- et inter-réseaux. Pour découvrir les signatures génétiques sous-jacentes à ces hubs de connectomes, nous avons mené des approches d'apprentissage automatique pour distinguer les hubs de connectomes des non-hubs en utilisant les données transcriptomiques de l'Atlas du cerveau humain Allen (AHBA), exploré leurs évolutions développementales à l'aide de l'Atlas BrainSpan et évalué leur pertinence neuronale. en les contextualisant par rapport aux schémas de neuroimagerie établis. Nous avons démontré que ces hubs connectomes robustes étaient associés à un modèle transcriptomique spatio-temporel dominé par des gènes enrichis pour la voie de signalisation des neuropeptides, les processus neurodéveloppementaux et les processus métaboliques.

Avant la méta-analyse, nous avons construit une matrice connectome fonctionnelle voxelwise pour chaque individu en calculant le coefficient de corrélation de Pearson entre les séries temporelles rsfMRI prétraitées de toutes les paires de voxels de matière grise (47 619 voxels). Ensuite, la force de connectivité fonctionnelle (FCS) de chaque voxel a été calculée comme la somme des poids de connexion entre le voxel donné et tous les autres voxels. Cette carte FCS résultante a ensuite été normalisée par rapport à sa moyenne et à son écart type sur les voxels7. Pour chaque cohorte, nous avons réalisé un modèle linéaire général sur ces cartes FCS normalisées afin de réduire les effets d'âge et de sexe. En conséquence, nous avons obtenu une carte FCS moyenne et sa carte de variance correspondante pour chaque cohorte qui ont été utilisées pour les méta-analyses ultérieures.

Pour identifier les hubs connectomes les plus cohérents, nous avons effectué une méta-analyse à effets aléatoires voxels sur les cartes FCS moyennes et variances des 61 cohortes. Une telle analyse a abordé l'hétérogénéité inter-cohorte des connectomes fonctionnels, résultant en un modèle FCS robuste (Fig. 1a) et sa carte d'erreur standard (SE) correspondante (Fig. 1b). Ensuite, nous avons identifié des hubs de connectome cohérents dont les valeurs FCS étaient significativement (p <0,001, taille de cluster> 200 mm3) supérieures à la moyenne globale (c'est-à-dire zéro) à l'aide d'une carte de valeurs voxelwise Z calculée en divisant la carte FCS par la carte SE. Pour déterminer les significations statistiques de ces valeurs Z observées, un test de permutation non paramétrique28 avec 10 000 itérations a été effectué. Enfin, nous avons estimé les tailles d'effet voxel à l'aide de la métrique d de Cohen calculée en divisant la carte des valeurs Z par la racine carrée du nombre de cohortes (Fig. 1c). Selon les parcellisations antérieures du réseau cérébral29,30, ces voxels hub identifiés (15 461 voxels) étaient répartis dans l'espace dans plusieurs réseaux cérébraux, y compris le DMN (27,5%), le réseau d'attention dorsale (DAN) (16,5%), le FPN (15,9%), réseau attentionnel ventral (VAN) (15,6 %), réseau somatomoteur (SMN) (14,4 %) et réseau visuel (VIS) (9,9 %) (Fig. 1d). À l'aide d'une procédure de localisation des maxima locaux, nous avons identifié 35 centres cérébraux robustes dans 61 cohortes (Fig. 1c et Tableau 1), impliquant diverses zones hétéromodales et unimodales. Plus précisément, les résultats les plus robustes résidaient dans plusieurs régions pariétales latérales, y compris le gyrus post-central ventral bilatéral, le gyrus supramarginal et le gyrus angulaire.

a, b Modèle FCS robuste (a) et sa carte de variance correspondante (erreur standard, SE) (b) estimée à l'aide d'une méta-analyse harmonisée à effets aléatoires voxels sur 61 cohortes. c Les hubs connectomes fonctionnels les plus cohérents (p < 0,001, taille de cluster > 200 mm3). Les sphères blanches représentent les pics du hub. a–c au unité arbitraire. d Distribution des voxels Hub dans huit réseaux cérébraux à grande échelle. Les encarts représentent les sept réseaux corticaux à grande échelle29. Réseau sous-cortical SUB, réseau limbique LIMB.

Lors de l'identification des hubs connectomes hautement cohérents ci-dessus, la méta-analyse à effets aléatoires a révélé une grande hétérogénéité du FCS entre les cohortes (Fig. 2a). Le graphique de la fonction de distribution cumulative montre plus de 95 % de voxels avec I2 (score d'hétérogénéité) supérieur à 50 % (Fig. 2b), indiquant une forte hétérogénéité entre les cohortes dans presque toutes les zones cérébrales (voir également la Fig. 1 supplémentaire). Pour déterminer si les hubs de connectome identifiés ici sont dominés par certaines cohortes ou sont reproductibles d'une cohorte à l'autre et d'individus à l'autre, nous avons effectué une analyse de validation d'exclusion d'une cohorte et une analyse de conjonction inter-sujet/cohorte.

a Mesure d'hétérogénéité I2 estimée par la méta-analyse à effets aléatoires. b Tracé de la fonction de distribution cumulée de I2. c Carte thermique des déplacements des 35 pics de hub après avoir exclu une cohorte. d Diagramme à barres de la probabilité sur les 35 pics de moyeu dont le déplacement était inférieur à 6 mm après avoir exclu une cohorte. e, f Carte de probabilité d'occurrence de Hub (HOP) pour tous les sujets (e) et toutes les cohortes (f). Les lignes blanches délimitent les limites des hubs identifiés sur la figure 1c. g, h Coefficient de Dice des hubs identifiés sur la Fig. 1c par rapport au top N (nombre de voxels des hubs identifiés sur la Fig. 1c) voxels avec les valeurs de probabilité d'occurrence de hub les plus élevées parmi des sujets sélectionnés au hasard (g) et des cohortes sélectionnées au hasard ( h). L'ombrage bleu représente l'écart type sur 2000 sélections aléatoires.

Nous avons répété la procédure d'identification du centre de méta-analyse harmonisée ci-dessus après avoir exclu une cohorte à la fois. La comparaison des hubs identifiés en utilisant toutes les cohortes (Fig. 1c) avec ceux après avoir exclu une cohorte a obtenu des coefficients de Dice extrêmement élevés (moyenne ± écart-type : 0,990 ± 0,006 ; plage : 0,966-0,997). Pour les pics de moyeu, laisser une cohorte de côté a entraîné très peu de déplacements (généralement moins de 6 mm, Fig. 2c, d). Ainsi, les hubs de connectome identifiés à l'aide des 61 cohortes n'étaient pas dominés par des cohortes spécifiques.

Nous avons défini les N principaux (N = 15 461, qui est le nombre de voxels de hubs sur la Fig. 1c) voxels avec les valeurs FCS les plus élevées d'un sujet ou d'une cohorte en tant que hubs connectomes pour ce sujet ou cette cohorte. Ensuite, pour chaque voxel, nous avons évalué les valeurs de probabilité d'occurrence du hub entre les sujets et les cohortes. Les hubs identifiés utilisant toutes les cohortes se chevauchaient fortement avec les N voxels supérieurs avec les valeurs de probabilité d'occurrence de hub les plus élevées à la fois pour tous les sujets et pour toutes les cohortes, indiquées par un coefficient de Dice élevé (Dice = 0,867, Fig. 2e ; Dice = 0,924, Fig. .2f). Lorsque les hubs identifiés utilisant toutes les cohortes ont été comparés aux N voxels supérieurs avec les valeurs de probabilité d'occurrence de hub les plus élevées parmi des sujets sélectionnés au hasard ou parmi des cohortes sélectionnées au hasard, le coefficient de Dice a approché 99% de sa valeur maximale après avoir dépassé 510 sujets (Fig. 2g) et 35 cohortes (Fig. 2h), respectivement. Cela indiquait que les hubs de connectome identifiés étaient hautement reproductibles à la fois entre les cohortes et entre les individus.

L'analyse de validation a démontré que les résultats ci-dessus ne dépendaient pas de paramètres d'analyse, tels que le seuil de connexion (Fig. 2 et 3 supplémentaires), et n'étaient pas déterminés par la taille du réseau cérébral auquel ils appartiennent31 (Fig. 4 supplémentaire), suggérant la robustesse de nos principaux résultats.

Ensuite, nous avons examiné plus en détail si ces hubs cérébraux robustes (Fig. 1c et Tableau 1) ont des profils de connectivité fonctionnelle distincts qui représentent leurs rôles uniques dans la communication réseau. Pour obtenir des profils de connectivité fonctionnels détaillés et robustes de chaque région de hub, nous avons à nouveau effectué une méta-analyse de connectivité de la graine au cerveau entier dans un protocole harmonisé. Pour chacune des 35 régions centrales, nous avons obtenu une carte estimée de la taille de l'effet d de Cohen qui caractérise le modèle de connectivité robuste du cerveau entier pertinent pour la région de départ dans les 61 cohortes (Fig. 3). Nous avons ensuite divisé la carte de connectivité de chaque hub en huit réseaux cérébraux selon les parcellations précédentes29,30, résultant en une matrice de connectivité 8 × 35 avec chaque colonne représentant le pourcentage de voxel de chacun des huit réseaux connectés à un hub.

Les étiquettes de cluster ont été dérivées par la solution de clustering hiérarchique de la figure 4a. Les sphères blanches représentent les graines du moyeu. Les lignes bleues délimitent les limites des sept réseaux corticaux illustrés à la Fig. 1d. une unité arbitraire.

L'analyse de clustering hiérarchique sur la matrice de connectivité a clairement divisé les 35 hubs en trois clusters (Fig. 4a, b). Le cluster I se compose de 21 hubs qui sont principalement connectés à de vastes zones dans le DAN, le VAN, le FPN et le SMN (orange, Fig. 4c). Le cluster II se compose de quatre hubs étroitement connectés au VIS (vert, Fig. 4c). Le cluster III se compose de 10 hubs qui ont des connexions robustes avec le DMN et le LIMB (bleu, Fig. 4c). Il est particulièrement intéressant de noter qu'au sein du groupe III, un moyeu frontal moyen postérieur gauche appelé zone ventrale 8A (8Av) présente un profil de connectivité distinctif contrairement aux neuf autres moyeux, se manifestant par des connexions robustes avec les régions FPN frontales bilatérales (Fig. 3 et Fig. 5 supplémentaire). Cela implique que le hub 8Av gauche est un connecteur clé entre le DMN et le FPN, ce qui peut être soutenu par la découverte récente d'un connecteur de contrôle par défaut situé dans le gyrus frontal moyen postérieur32. Bien que les hubs des clusters I et III soient connectés à la structure sous-corticale (Fig. 4c), ils sont connectés à différents noyaux sous-corticaux (Fig. 6 supplémentaire). Enfin, alors que tous les hubs possèdent des connexions intra-réseau denses, la plupart conservent également des connexions inter-réseau substantielles (Fig. 7 supplémentaire), ce qui préserve une communication efficace sur l'ensemble du réseau cérébral possible.

un dendrogramme dérivé par regroupement hiérarchique sur la matrice de pourcentage de connectivité. b Les 35 hubs ont été rendus en utilisant trois couleurs différentes selon la solution de clustering hiérarchique. c Cartes radar montrant les profils de connectivité hétérogènes des trois clusters hub.

Un classificateur d'apprentissage automatique supervisé basé sur XGBoost33 et les données transcriptomiques de 10 027 gènes de l'AHBA34 a été formé pour distinguer les hubs connectomes des non-hubs (Fig. 5a). La sensibilité, la spécificité et le taux de précision du classificateur XGBoost ont été estimés de manière stable en répétant la procédure d'entraînement et de test 1000 fois. Ce classificateur a obtenu de meilleurs résultats que le hasard dans les 1000 répétitions et a atteint un taux de précision global de 65,3 % (Fig. 5b). Dans la validation croisée, les hubs et les non-hubs connectomes ont été classés avec une sensibilité de 71,1 % et une spécificité de 63,4 %, respectivement. La procédure de test a donné une sensibilité comparable de 69,7 % et une spécificité de 62,0 %. Après avoir formé le classificateur, la contribution de chaque gène au modèle de prédiction optimal a été déterminée. Nous avons noté que certains gènes clés ont contribué deux ou trois ordres de grandeur de plus que d'autres gènes (Fig. 5c et données supplémentaires 1). Les contributions des 300 meilleurs gènes avec les plus grandes contributions au classificateur XGBoost étaient cohérentes entre les 500 premières répétitions et les 500 secondes répétitions (r de Pearson = 0, 958, p <10−6, Fig. 5d), suggérant une reproductibilité élevée.

un diagramme schématique de l'utilisation du modèle XGBoost pour classer les échantillons de cerveau en tant que hub ou non-hub. b Performances du classifieur XGBoost. Chaque point représente une répétition dans a. La ligne pointillée grise horizontale représente le taux de précision du niveau de chance (50 %). La ligne pointillée verte horizontale représente le taux de précision moyen (65,3 %) du classificateur XGBoost sur 1 000 répétitions. c Diagramme de densité des contributions moyennes logarithmiques de 10 027 gènes sur 1 000 répétitions au classificateur XGBoost. Les gènes avec les plus grandes contributions ont été considérés comme des gènes clés. d Diagramme de régression des contributions moyennes logarithmiques des 300 principaux gènes clés au cours des 500 premières répétitions par rapport à ceux des 500 secondes répétitions. Chaque point représente un gène. e Diagramme schématique de l'utilisation du modèle SVM pour classer les échantillons de cerveau en hub ou non-hub. f, g Taux de précision du classificateur SVM par rapport au nombre de gènes clés utilisés pour distinguer 382 échantillons hub de 382 échantillons non hub avec le taux le plus élevé (f) ou le taux le plus bas (g) pour être correctement classés par le classificateur XGBoost. Chaque point représente un classificateur SVM. Les courbes noires ont été estimées par régression pondérée localement. h Performances du classifieur SVM. Les lignes horizontales correspondent au classificateur SVM formé à l'aide des 150 principaux gènes clés en g. Chaque point représente une répétition utilisant 150 gènes sélectionnés au hasard dans e. La ligne pointillée grise horizontale représente le taux de précision du niveau de chance (50 %).

Pour exclure le biais potentiel du modèle XGBoost lié aux gènes clés les plus importants, nous avons reproduit les résultats de classification ci-dessus à l'aide d'un autre modèle d'apprentissage automatique basé sur la machine à vecteurs de support (SVM) qui a été formé en utilisant uniquement les N principaux gènes clés avec les plus grandes contributions à le classificateur XGBoost (Fig. 5e). Parce qu'aucune donnée n'était disponible pour déterminer combien de gènes clés étaient suffisants pour former un classificateur SVM, nous avons examiné le nombre N de 100 à 300. Le classificateur SVM a atteint un taux de précision de pointe très élevé de 91,8 % avec environ les 150 meilleurs gènes clés dans la tâche de classification la plus simple (Fig. 5f) et a également atteint un taux de précision maximal raisonnable de 67,8 % avec environ les 150 principaux gènes clés, même dans la tâche de classification la plus difficile (Fig. 5g). En revanche, les classificateurs SVM formés à l'aide de 150 gènes sélectionnés au hasard ont obtenu de moins bons résultats que ceux utilisant les 150 meilleurs gènes clés dans les 1000 répétitions (Fig. 5h).

Les analyses de validation ont montré que les classificateurs XGBoost et SVM formés à l'aide de cartes d'identification de concentrateur de substitution avec les autocorrélations spatiales corrigées n'ont pas obtenu de meilleurs résultats que le niveau de chance (Fig. 8 supplémentaire), confirmant que les performances des classificateurs XGBoost et SVM n'étaient pas motivées par le effets d'autocorrélation spatiale inhérents à la localisation du hub et aux données transcriptomiques. Ainsi, ces moyeux de connectome robustes étaient apparemment associés à un modèle transcriptomique dominé par environ 150 gènes clés.

L'analyse d'enrichissement de Gene Ontology (GO) à l'aide de GOrilla35 a démontré que les 150 gènes clés ci-dessus étaient principalement enrichis dans la voie de signalisation des neuropeptides (enrichissement en plis (FE) = 8,9, p non corrigé = 1,2 × 10−5, données supplémentaires 2). L'analyse d'enrichissement GO utilisant les 10 027 gènes classés en fonction de leurs contributions au classificateur XGBoost a également confirmé le terme GO le plus enrichi de la voie de signalisation des neuropeptides (FE = 5, 7, p non corrigé < 10−6, données supplémentaires 3). Les 10 027 gènes classés étaient également associés au processus de développement (FE = 1,2), au processus de développement cellulaire (FE = 1,3), au développement de la structure anatomique (FE = 1,3) et à l'arborisation de la projection neuronale (FE = 13,7) (ps non corrigé < 5,5 × 10−4, Données supplémentaires 3). Nous avons émis l'hypothèse que les hubs connectomes ont un modèle transcriptomique distinctif des processus neurodéveloppementaux contrairement aux non-hubs.

Nous avons répété l'analyse d'enrichissement GO des 150 gènes clés ci-dessus à l'aide de DAVID36,37 et confirmé le terme GO principalement enrichi de la voie de signalisation des neuropeptides (FE = 8,7, p non corrigé = 5,8 × 10−4, données supplémentaires 4). De plus, il y avait 10 termes GO associés au processus métabolique, tels que la régulation positive du processus métabolique cellulaire (FE = 1,4, p non corrigé = 0,031, données supplémentaires 4). L'analyse d'association de maladies a démontré une maladie métabolique associée au plus grand nombre de gènes clés (60 gènes, FE = 1,2, p non corrigé = 0,094, données supplémentaires 5). En conséquence, il est rationnel de supposer que les hubs de connectome ont un modèle transcriptomique distinctif de processus métaboliques contrairement aux non-hubs.

Pour confirmer les deux spéculations ci-dessus sur les résultats de l'analyse d'enrichissement GO, nous avons examiné les différences de niveau de transcription entre les régions centrales et non centrales pour les gènes précédemment impliqués dans les processus clés du développement neurologique38 (Données supplémentaires 6) et les principales voies métaboliques neuronales39 (phosphorylation oxydative40 et glycolyse aérobie41, Supplémentaire Données 7). Les tests de permutation ont révélé des régions centrales avec des niveaux de transcription significativement plus élevés pour les gènes associés au développement des dendrites, au développement des synapses et à la glycolyse aérobie que les régions non centrales (tests de somme de rang de Wilcoxon unilatéraux, ps corrigé de Bonferroni ≤ 0, 032, Fig. 6a). De plus, les régions centrales avaient une faible tendance à des niveaux de transcription inférieurs pour les gènes associés au développement des axones, à la myélinisation et à la migration des neurones, et un niveau de transcription plus élevé pour les gènes associés à la phosphorylation oxydative (Fig. 6a). Ces différences de niveau de transcription étaient cohérentes avec nos spéculations sur les résultats de l'analyse d'enrichissement GO.

a Différences de niveau de transcription entre les échantillons hub (n = 382) et les échantillons non hub (n = 776) pour les gènes associés aux processus clés du développement neurologique38 et aux principales voies métaboliques neuronales39. Les bords gauche et droit de la boîte à moustaches, les lignes noires verticales, les moustaches et les points représentent respectivement les 25e et 75e centiles, la médiane et les valeurs extrêmes non aberrantes et aberrantes. Les significations statistiques des tests de somme des rangs de Wilcoxon unilatéraux ont été déterminées par 1000 tests de permutation et ont été étiquetées avec des valeurs p corrigées de Bonferroni. b Trajectoire développementale du niveau de transcription dans les régions centrales et non centrales pour les gènes impliqués dans les processus clés du développement neurologique38 et les principales voies métaboliques neuronales39. c Différences dans la trajectoire de développement du niveau de transcription entre les régions centrales et non centrales illustrées en b. MAD, l'écart absolu médian du niveau de transcription dans les régions du cerveau. w semaine post-conceptionnelle, y année postnatale, au unité arbitraire.

Ces résultats transcriptomiques ci-dessus ont été dérivés de l'AHBA, un ensemble de données transcriptomiques pour adultes. Pour explorer leurs évolutions développementales, nous avons inspecté la trajectoire développementale du niveau de transcription dans les régions centrales et non centrales respectivement à l'aide de BrainSpan Atlas42. Nous avons observé des trajectoires de développement divergentes du niveau de transcription entre les régions centrales et non centrales dans ces processus neurodéveloppementaux clés et les principales voies métaboliques neuronales (Fig. 6b et Fig. 9a supplémentaire). L'ampleur des différences de trajectoire de développement entre les régions centrales et non centrales dépasse continuellement l'écart absolu médian du niveau de transcription dans les régions du cerveau pendant certaines périodes (Fig. 6c et Fig. 9b supplémentaire), ce qui suggère une tendance à une différence plus grande que prévu. Plus précisément, les régions centrales ont des niveaux de transcription plus élevés pour la migration des neurones au cours de la période fœtale tardive, des niveaux de transcription plus élevés pour le développement des dendrites et des synapses de la fin de l'enfance au milieu de l'adolescence, et des niveaux de transcription plus faibles pour le développement des axones et la myélinisation à partir du milieu. de l'enfance à la fin de l'adolescence que les régions non centrales. Ces résultats sont en accord avec l'observation des cortex primaires somatosensoriels, auditifs et visuels (V1/V2) avec une densité de synapse plus faible mais une myélinisation plus élevée que la zone préfrontale43,44. De plus, les régions centrales ont des niveaux de transcription plus élevés que les régions non centrales pour la glycolyse aérobie depuis la petite enfance. Ces analyses de transcriptome ont obtenu des résultats convergents entre l'AHBA et BrainSpan Atlas.

Ensemble, les hubs connectomes fonctionnels ont un modèle transcriptomique spatio-temporel distinct, contrairement aux non-hubs, qui est dominé par des gènes impliqués dans la voie de signalisation des neuropeptides, les processus neurodéveloppementaux et les processus métaboliques.

Pour évaluer la pertinence neuronale du modèle transcriptomique identifié ci-dessus sous-jacent aux hubs fonctionnels du connectome, nous l'avons contextualisé par rapport aux cartes de neuroimagerie établies antérieurement. Le modèle transcriptomique identifié est dominé par les gènes les plus enrichis pour la voie de signalisation des neuropeptides. Considérant que les neuropeptides sont un type principal de neurotransmetteur indirect largement distribué dans le système nerveux central humain et leur rôle vital dans la modulation de la transmission excitatrice et inhibitrice directe45, il est rationnel de supposer qu'il existe des différences apparentes dans les systèmes de neurotransmetteurs entre les régions centrales et non centrales. . En utilisant des cartes de neurotransmetteurs dérivées de la tomographie par émission de positrons et de la tomodensitométrie d'émission de photons uniques46, nous avons constaté que les régions centrales ont une densité plus élevée de GABAa, de glutamate, d'opioïde mu, de cannabinoïde, de dopamine D2, de récepteur de la sérotonine et de transporteur de noradrénaline mais une densité plus faible de transporteur de dopamine et de fluorodopa que les régions non centrales (tests de somme des rangs de Wilcoxon unilatéraux, ps corrigé de Bonferroni ≤ 0, 015, Fig. 7a).

a–c Différences entre les régions hub (rouge) et non hub (bleu) dans la densité du récepteur et du transporteur des neurotransmetteurs (a, voxels hub n = 15 461, voxels non hub n = 32 158), nombre de fibres pour différentes longueurs de fibre ( b, sommets hub n = 25 944, sommets non hub n = 33 195), et taux métabolique pour l'oxygène, la glycolyse aérobie et l'apport sanguin (c, régions hub n = 29, régions non hub n = 60). Pour chaque graphique de violon, les lignes grises en pointillés représentent les 25e et 75e centiles, la ligne grise pleine représente la valeur médiane. Les significations statistiques des tests de somme des rangs de Wilcoxon unilatéraux ont été déterminées par 1000 tests de permutation et ont été étiquetées avec des valeurs p corrigées de Bonferroni. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001. une unité arbitraire. d Courbe de régression de la valeur d de Cohen du hub du connectome par rapport à la valeur d de Cohen de l'atrophie de l'épaisseur corticale sur 68 zones corticales pour huit troubles. Une valeur d de Cohen positive indique un amincissement de l'épaisseur corticale chez les patients. Chaque point représente une zone corticale. Les significations statistiques des coefficients de corrélation de Pearson ont été déterminées par 1000 tests de permutation et ont été étiquetées avec des valeurs p non corrigées.

De plus en plus de preuves suggèrent une correspondance spatiale frappante entre le profil transcriptomique et la connectivité structurelle dans le cerveau humain27. Nous avons émis l'hypothèse que les différences ci-dessus dans le transcriptome à l'échelle microscopique entre les régions centrales et non centrales dans les processus neurodéveloppementaux clés pourraient entraîner des différences dans le profil de connectivité structurelle à l'échelle macroscopique. À l'aide d'un ensemble de données de profilage de longueur de fibre47, nous avons observé que les régions de moyeu possèdent plus de fibres d'une longueur supérieure à 40 mm mais moins de fibres d'une longueur supérieure à 40 mm (tests de somme des rangs de Wilcoxon unilatéraux, ps corrigé de Bonferroni ≤ 0,007, Fig. 7b), suggérant une configuration de fibre plus complexe dans les régions du hub.

Les analyses de transcriptome ci-dessus ont montré un niveau de transcription plus élevé de phosphorylation oxydative et de glycolyse aérobie dans les régions de hub que dans les non-hubs. Nous avons validé cette observation à l'aide d'un ensemble de données sur le métabolisme dérivé de la tomographie par émission de positons48 et avons constaté que les régions centrales ont non seulement un taux métabolique plus élevé que les non-concentrateurs dans la phosphorylation oxydative (indiquée par le taux métabolique cérébral pour l'oxygène) et la glycolyse aérobie (indiquée par le taux glycolytique). index), mais ont également plus d'apport sanguin (indiqué par le débit sanguin cérébral) (tests de somme des rangs de Wilcoxon unilatéraux, ps corrigé de Bonferroni < 0,001, Fig. 7c). Ceci est en accord avec les observations antérieures d'un couplage étroit entre le FCS et l'approvisionnement en sang1,49.

De plus, nous avons également noté que les 150 gènes clés ci-dessus sont enrichis pour plusieurs troubles psychiatriques (FE = 3,5, p non corrigé = 5,5 × 10−4, données supplémentaires 5). Cette constatation est conforme aux observations antérieures de régions centrales ciblées préférentiellement par les troubles neuropsychiatriques5,6,7,8. Cela implique que les hubs connectomes peuvent avoir une susceptibilité différente aux troubles neuropsychiatriques par rapport aux non-hubs. Nous l'avons validé en effectuant une analyse d'association entre la taille d'effet du hub du connectome et la taille d'effet de l'atrophie de l'épaisseur corticale dans les troubles neuropsychiatriques50. Nous avons observé que le d de Cohen du hub du connectome est corrélé négativement avec le d de Cohen de l'atrophie de l'épaisseur corticale dans le syndrome de délétion 22q (r de Pearson = −0,292, p non corrigé = 0,009) et les troubles du spectre autistique (r de Pearson = −0,333, p = non corrigé). 0,019) mais positivement corrélé au d de Cohen de l'atrophie de l'épaisseur corticale dans le trouble bipolaire (r de Pearson = 0,418, p non corrigé = 0,003) et la schizophrénie (r de Pearson = 0,247, p non corrigé = 0,040) (Fig. 7d). Cela suggère que les hubs connectomes ont une tendance à une sensibilité plus élevée à l'atrophie de l'épaisseur corticale dans le trouble bipolaire et la schizophrénie, mais une sensibilité plus faible à l'atrophie de l'épaisseur corticale dans le syndrome de délétion 22q et les troubles du spectre autistique que les non-hubs.

À l'aide d'une analyse méta-connectomique harmonisée à l'échelle mondiale de 5212 jeunes adultes en bonne santé répartis dans 61 cohortes, nous avons fourni, à notre connaissance, la première description de hubs connectomes fonctionnels hautement cohérents et reproductibles dans le cerveau humain au repos. À l'aide de données transcriptomiques de l'AHBA et de BrainSpan Atlas, nous avons signalé que ces hubs connectomes robustes ont un modèle transcriptomique spatio-temporel distinctif contrairement aux régions non hub. Ces résultats ont fait progresser nos connaissances sur la robustesse des hubs connectomes fonctionnels macroscopiques et leurs potentiels substrats cellulaires et moléculaires.

Les rapports existants ont montré des localisations de hub largement incohérentes et moins reproductibles7,8,13,14,15,16,17,18,19, qui peuvent résulter d'une grande hétérogénéité chez les sujets inclus, de l'acquisition de données et des stratégies d'analyse dans les études. Pour réduire ces facteurs de confusion potentiels, nous avons utilisé des critères d'inclusion des participants rigoureux qui n'incluaient que les jeunes adultes en bonne santé âgés de 18 à 36 ans et adopté des protocoles harmonisés de prétraitement des données et d'analyse du connectome entre les cohortes. Néanmoins, la méta-analyse à effets aléatoires a révélé une forte hétérogénéité parmi les cohortes dans presque toutes les régions du cerveau, ce qui impliquait que l'hétérogénéité des scanners d'imagerie et/ou des protocoles d'imagerie pourrait être une cause importante de résultats incohérents et moins reproductibles dans les études antérieures. Ainsi, notre étude était indispensable en menant un modèle harmonisé de méta-analyse à effets aléatoires dans lequel la variation intracohorte (c'est-à-dire les erreurs d'échantillonnage) et l'hétérogénéité intercohorte étaient prises en compte51. De plus, nos résultats de validation ont montré que la distribution spatiale des hubs connectomes fonctionnels était relativement stable lors de l'utilisation de plus de 510 sujets et 35 cohortes, démontrant que 5212 sujets de 61 cohortes étaient suffisants pour minimiser les effets des erreurs d'échantillonnage et de l'hétérogénéité entre les cohortes. En considérant seulement des dizaines de sujets dans la plupart des études antérieures7,8,13,14,15,17,19, la faible puissance statistique attribuée aux sujets inadéquats pourrait être une autre cause de localisations antérieures incohérentes et moins reproductibles. Enfin, nous avons utilisé des protocoles harmonisés de traitement d'image et d'analyse du connectome entre les cohortes, ce qui a évité les variations méthodologiques et réduit les défauts méthodologiques potentiels qui n'ont pas été résolus dans les études antérieures. Voir une discussion sur l'extension dans la note complémentaire 1.

Les présents résultats ont démontré que les 35 hubs de connectome hautement cohérents et reproductibles présentent des profils de connectivité fonctionnelle hétérogènes, formant trois clusters. Vingt et un hubs (Cluster I) sont connectés à de vastes zones dans le DAN, le VAN, le FPN et le SMN. Des enquêtes antérieures ont indiqué qu'il s'agissait de régions centrales du DAN (gauche AIP, droite 7PC, gauche 7Am, PFt bilatérale, FEF gauche, bilatérale 6a, droite 6v et droite FST)29,52, VAN (gauche 43, gauche FOP4, droite 46, droite 6r, droite PF, gauche PFop, gauche SCEF, droite 5mv)29,52 et FPN (gauche p9-46v et droite IFSa)29,53. De plus, les régions centrales impliquées dans la voie sensorimotrice (VIP droit, FST droit, 7Am gauche et FEF gauche)54 sont également connectées au cortex d'association visuelle, agissant comme des connecteurs entre le VIS et le SMN, DAN et VAN. Le flux d'informations le long des cortex visuel primaire, d'association visuelle et de niveau supérieur sensorimoteur est assuré par les quatre moyeux occipitaux (Cluster II) VMV1 gauche, V4 droit et V3A bilatéral qui sont tous densément connectés au VIS et à des parties du SMN, DAN et VAN. Ceci est soutenu par le rapport de leurs connexions denses avec le système visuel et la région SMN le champ oculaire frontal, la région DAN le cortex pariétal supérieur et la région VAN l'opercule pariétal et l'insula antérieure55 et s'aligne également sur le rôle de leurs régions homologues dans le cortex cérébral des primates non humains54. Les 10 hubs restants (Cluster III) sont tous situés dans des régions DMN canoniques56. L'un d'eux, le hub 8Av gauche, est solidement connecté aux régions DMN et FPN préfrontal latéral, agissant comme un connecteur entre le DMN et le FPN. Cela peut être étayé par la découverte récente d'un connecteur de contrôle par défaut situé dans le gyrus frontal moyen postérieur32 et peut également être un cas de l'hypothèse de sous-réseaux interdigités parallèles57 où le gyrus frontal moyen postérieur est connecté à un sous-réseau du DMN et à certains régions du FPN. Cette observation offre une interprétation complémentaire cruciale à l'hypothèse conventionnelle selon laquelle le DMN est anticorrélé avec d'autres réseaux56. Considérant que la communication entre le DMN et d'autres réseaux est particulièrement pertinente pour les troubles neuropsychiatriques58, tels que les troubles du spectre autistique59, nous avons émis l'hypothèse que le hub 8Av gauche pourrait être une région cible prometteuse pour les interventions thérapeutiques.

Nous avons démontré que ces hubs cérébraux robustes ont un modèle transcriptomique spatio-temporellement distinctif dominé par les gènes avec l'enrichissement le plus élevé pour la voie de signalisation des neuropeptides. Étant donné que les neuropeptides sont un type principal de neurotransmetteur indirect largement distribué dans le système nerveux central humain, des voies de signalisation robustes des neuropeptides sont indispensables pour une transduction efficace du signal synaptique qui maintient des connexions fonctionnelles denses et flexibles des régions centrales. Ceci est également étayé par notre observation des différences de densité de récepteurs et de transporteurs de neurotransmetteurs entre les régions centrales et non centrales. De plus, les régions de hub ont des niveaux de transcription plus élevés pour les principales voies métaboliques neuronales contrairement aux non-hubs. Ceci est raisonnable car les activités synaptiques massives dans les régions centrales exigent des coûts matériels et métaboliques élevés, ce qui est conforme à notre observation d'un apport sanguin accru et de niveaux de phosphorylation oxydative et de glycolyse aérobie plus élevés dans les régions centrales. Ceci est également cohérent avec les observations antérieures d'un couplage étroit entre le FCS et l'approvisionnement en sang1,49.

Nous avons constaté que les hubs de connectome possèdent un modèle transcriptomique spatio-temporel distinctif des processus neurodéveloppementaux clés, contrairement aux non-hubs. Plus précisément, les hubs de connectome ont des niveaux de transcription plus élevés pour le développement des dendrites et des synapses et des niveaux de transcription plus faibles pour le développement des axones et la myélinisation pendant l'enfance, l'adolescence et l'âge adulte. Ces résultats sont compatibles avec les observations antérieures de la zone préfrontale ayant une densité de synapse plus élevée mais une myélinisation plus faible que les cortex somatosensoriels, auditifs et visuels primaires (V1/V2)43,44. Des niveaux de transcription plus élevés pour le développement des dendrites et des synapses dans les régions centrales sont nécessaires à la surproduction de synapses qui seront sélectivement éliminées en fonction de la demande de l'environnement et progressivement stabilisées avant la maturation complète60, qui a été proposée comme le principal mécanisme de création de diverses connexions neuronales. au-delà de leur détermination génétique60. Des niveaux de transcription plus faibles pour le développement des axones et la myélinisation prolongeront la période de myélinisation dans les régions centrales, ce qui caractérise une phase de maturation retardée61. Un retard marqué de la maturation anatomique dans les cortex pariétaux préfrontal et latéral humain a été fréquemment observé à la fois dans le développement humain62,63 et dans l'évolution des primates61, ce qui offre plus de possibilités d'apprentissage social pour établir divers circuits neuronaux qui contribuent à nos capacités cognitives complexes63 et spécifiques à l'espèce61. . Nous avons également observé des niveaux de transcription plus élevés pour la migration des neurones dans les régions centrales de la période mi-fœtale à la petite enfance. Ceci est en accord avec le rapport d'une migration extensive de jeunes neurones persistant plusieurs mois après la naissance dans le cortex frontal humain64. Pendant ce temps, la migration et le positionnement laminaire final des neurones postmitotiques sont régulés par des facteurs de transcription communs, ce qui suggère qu'un niveau de transcription plus élevé pour la migration des neurones dans les régions centrales facilite la construction d'une connectivité interlaminaire plus complexe. Ces divergences à l'échelle microscopique des processus clés du développement neurologique peuvent entraîner un profil de connectivité structurelle à l'échelle macro plus complexe dans les régions centrales.

Le neurodéveloppement humain est un processus complexe et prolongé, au cours duquel le transcriptome du cerveau humain nécessite une régulation spatio-temporelle précise38. Ainsi, en plus de contribuer à nos capacités cognitives complexes, les différences spatio-temporelles dans le schéma transcriptomique du développement neurologique entre les régions centrales et non centrales peuvent également augmenter la sensibilité du connectome cérébral aux troubles neuropsychiatriques61,63, ce qui signifie une petite perturbation de l'ampleur ou du moment de ce schéma transcriptomique peut avoir des conséquences à long terme sur la topographie anatomique cérébrale ou l'activation fonctionnelle. Ceci est conforme au fait que plusieurs troubles psychiatriques sont la maladie la plus importante associée aux 150 principaux gènes clés et est également étayé par notre observation des différences de sensibilité à l'atrophie de l'épaisseur corticale dans les troubles neuropsychiatriques entre les régions centrales et non centrales. Cela implique que la découverte du schéma transcriptomique complexe, des divers circuits neuronaux, de la topographie anatomique et de l'activation fonctionnelle des hubs connectomes fournit des voies cruciales et prometteuses pour comprendre les mécanismes physiopathologiques sous-jacents aux troubles neurodéveloppementaux, tels que les troubles du spectre autistique38,59 et la schizophrénie5,38,61, 63.

Il convient de noter que nous avons effectué une analyse d'association transcriptome-connectome à l'aide d'approches d'apprentissage automatique dans lesquelles des opérations mathématiques non linéaires ont été mises en œuvre plutôt que des opérations linéaires, telles que la corrélation linéaire24, la régression linéaire25 ou les moindres carrés partiels26. Il a été avancé que les observations de l'association spatiale transcriptome-connectome ont un taux élevé de faux positifs par régression linéaire66 et corrélation linéaire67 et peuvent être largement décalées vers le premier axe principal de l'ensemble de données par les moindres carrés partiels68. Ces investigations impliquent que les résultats antérieurs de l'association transcriptome-connectome par des opérations mathématiques linéaires peuvent inclure des observations faussement positives élevées qui sont indépendantes des mesures du connectome, telles que des gènes enrichis pour les canaux ioniques. En revanche, la reproductibilité élevée entre différents modèles d'apprentissage automatique et entre différents outils d'analyse d'enrichissement GO et les résultats convergents de l'AHBA et de BrainSpan Atlas ont rendu très peu probable que nos résultats soient des observations faussement positives.

Certains résultats de la présente étude doivent être interprétés avec prudence en raison de problèmes méthodologiques. Tout d'abord, nous avons identifié les hubs connectomes robustes à l'aide de données rsfMRI prétraitées avec régression globale du signal en raison de sa grande promesse de minimiser les artefacts physiologiques sur les connectomes fonctionnels69. L'analyse de validation a démontré que la distribution des hubs identifiée sans régression globale du signal était plus probablement dérivée d'artefacts physiologiques que de l'activité neuronale en cours (Note complémentaire 2 et Fig. 10 complémentaire). Deuxièmement, nous avons effectué une analyse du connectome basée sur les voxels afin de comparer directement nos résultats avec les rapports existants basés sur les voxels7,8,14,15,16,17,18,19 et d'augmenter la sensibilité de l'identification spatialement focale (par exemple, voxel -taille) moyeux70. Les effets de l'analyse basée sur la parcellisation70 et sur la surface71 sur les localisations des hubs devraient être résolus dans des études futures. Troisièmement, l'ensemble de données AHBA ne comprend que des gènes humains partiels, dont environ la moitié ont été exclus du prétraitement des données34, ce qui peut avoir induit des observations incomplètes dans notre analyse basée sur les données. Enfin, nos résultats de signature transcriptomique n'ont abordé que l'association entre les hubs connectomes et les modèles transcriptomiques et n'ont pas exploré la causalité entre eux. Explorer des mécanismes plus détaillés sous-jacents à cette association est attrayant et peut être réalisable pour les cerveaux de primates non humains dans de futures études.

Nous avons collecté un ensemble de données rsfMRI à grand échantillon (N = 7202) à partir de plateformes publiques de partage de données et de cohortes internes, qui se compose de 73 cohortes d'Asie, d'Europe, d'Amérique du Nord et d'Australie. Les données de chaque cohorte ont été recueillies avec le consentement éclairé écrit des participants et avec l'approbation des comités d'examen institutionnels locaux respectifs.

Nous avons d'abord examiné les données d'IRM structurelle pondérées en T1 pour tous les participants avec l'aide d'un neuroradiologue et d'un neurologue clinicien pour confirmer l'absence de lésion identifiable ou d'anomalie structurelle (par exemple, atrophie régionale et kyste arachnoïdien de la fosse crânienne postérieure). Toutes les données rsfMRI pour les participants restants ont été prétraitées de manière routinière à l'aide de SPM12 v6470 et GRETNA72 v2.0.0 avec un pipeline uniforme. Pour chaque individu, nous avons écarté les volumes des 10 premiers s pour la stabilisation du champ magnétique et l'adaptation du participant au scanner. Ensuite, la synchronisation des tranches a été corrigée dans chaque volume. Pour corriger le mouvement de la tête, tous les volumes ont été réalignés sur l'image moyenne. Les participants présentant un mouvement important de la tête (translation supérieure à 3 mm ou rotation supérieure à 3 ° dans n'importe quelle direction) ont été exclus des analyses ultérieures. Ensuite, tous les volumes ont été normalisés à l'espace isotrope de 3 mm de l'Institut neurologique de Montréal (INM) en utilisant le modèle EPI fourni par SPM12. Les volumes normalisés ont été spatialement lissés à l'aide d'un noyau gaussien pleine largeur de 6 mm à mi-hauteur. Après cela, la série chronologique de chaque voxel a subi la procédure de suppression de tendance linéaire, de régression des signaux nuisibles (24 paramètres de mouvement de la tête, de matière blanche, de liquide céphalo-rachidien et de signaux cérébraux globaux) et de filtrage passe-bande temporel (0,01–0,1 Hz) . Enfin, un frottement a été effectué pour minimiser les effets de mouvement de la tête73. Plus précisément, les volumes avec un déplacement dans le cadre supérieur à 0, 5 mm et leurs volumes adjacents (1 arrière et 2 avant) ont été remplacés par des données interpolées linéairement. Nous avons exclu les participants avec plus de 25 % de volumes interpolés. Notamment, la synchronisation des tranches n'a pas été corrigée dans la cohorte du projet Connectome humain en raison de l'acquisition multibande74. Pour les participants avec plus d'un scan rsfMRI, nous n'en avons utilisé qu'un seul. Afin de réduire les effets potentiels du développement et du vieillissement sur nos résultats, nous avons limité notre analyse aux jeunes adultes en bonne santé âgés de 18 à 36 ans. Pour garantir une puissance statistique suffisante, douze cohortes ont été rejetées en raison du nombre inférieur à 10 participants ayant réussi les contrôles de qualité. Après ces contrôles de qualité rigoureux, nous avons inclus les données rsfMRI prétraitées de 5212 jeunes adultes en bonne santé (2377 hommes) de 61 cohortes indépendantes dans l'analyse finale. La taille de l'échantillon et les tranches d'âge de chaque cohorte ont été résumées à la Fig. 8. Les données supplémentaires 8 fournissent des informations détaillées sur les cohortes individuelles.

Les lignes noires verticales représentent la valeur médiane. Les bords gauche et droit des cases de plus en plus étroites représentent les quarts inférieurs et supérieurs, les huitièmes, les seizièmes, etc. M/F hommes/femmes.

Pour chaque individu, nous avons construit une matrice connectome fonctionnelle voxelwise en calculant le coefficient de corrélation de Pearson entre les séries temporelles rsfMRI prétraitées de toutes les paires de voxels dans un masque de matière grise prédéfini (47 619 voxels). Le masque de matière grise était divisé en sept réseaux corticaux à grande échelle29 et un réseau sous-cortical30. Le cervelet n'a pas été inclus en raison d'une couverture largement incomplète lors de l'IRM rsf dans la plupart des cohortes. Les connexions fonctionnelles négatives ont été exclues de notre analyse en raison d'interprétations neurobiologiquement ambiguës75. Pour réduire davantage le biais du bruit du signal et éviter simultanément l'effet des signaux de partage potentiel entre les voxels proches, les connexions faibles (r de Pearson < 0,1) et les connexions se terminant à moins de 20 mm ont été définies sur zéro76. Nous avons validé le seuil des connexions faibles en utilisant 0,05 et 0,2 (Figs. 2 et 3 supplémentaires). Pour chaque voxel, nous avons calculé le FCS comme la somme des poids de connexion entre le voxel donné et tous les autres voxels. Nous avons ensuite normalisé cette carte FCS résultante par rapport à sa moyenne et à son écart type sur les voxels7.

Pour chaque cohorte, nous avons réalisé un modèle linéaire général sur ces cartes FCS normalisées afin de réduire les effets d'âge et de sexe. Pour chaque voxel, nous avons construit le modèle linéaire général comme suit :

FCSi, Agei, Sexi et εi indiquent respectivement le FCS, l'âge, le sexe et le résidu du ième individu. MeanAge indique l'âge moyen de cette cohorte. β0 indique le FCS moyen de cette cohorte. Le modèle linéaire général a exporté une carte FCS moyenne et sa carte de variance correspondante pour chaque cohorte.

Les cartes FCS de moyenne et de variance des 61 cohortes ont été soumises à un modèle de méta-analyse à effets aléatoires51 pour traiter l'hétérogénéité des connectomes fonctionnels entre les cohortes. Un bref résumé de la méta-analyse à effets aléatoires est fourni dans la section suivante. Les procédures de calcul détaillées sont décrites dans le livre51. Cela a abouti à un modèle FCS cohérent (Fig. 1a) et à sa carte SE correspondante (Fig. 1b). Nous avons comparé le FCS de chaque voxel avec la moyenne de l'ensemble du cerveau (c'est-à-dire zéro) en utilisant une valeur Z et une taille d'effet estimée à l'aide de la métrique d de Cohen :

k est le nombre de cohortes dans la méta-analyse.

Conformément à une précédente étude de méta-analyse de neuroimagerie77, nous avons effectué 10 000 tests de permutation non paramétriques unilatéraux28 pour attribuer une valeur ap à la valeur Z observée. Pour chaque itération, après avoir randomisé la correspondance spatiale entre les cartes FCS moyennes des cohortes (la correspondance spatiale entre la carte FCS moyenne d'une cohorte et sa carte de variance n'a pas été modifiée), nous avons répété la procédure de calcul de la méta-analyse à effets aléatoires pour chaque voxel et extrait la valeur Z maximale de tous les voxels pour construire une distribution nulle. Une valeur p a été attribuée à chaque voxel en comparant la valeur Z observée à la distribution nulle. Pour un niveau de signification statistique inférieur à 0,05, cette valeur p suit de près le seuil de Bonferroni28.

Enfin, nous avons défini les hubs connectomes fonctionnels comme des régions cérébrales avec une valeur ap inférieure à 0, 001 et une taille de cluster supérieure à 200 mm3 (Fig. 1c). Les seuils de valeur p et de taille de grappe étaient similaires avec l'algorithme d'estimation de la vraisemblance d'activation77. Nous avons extrait les coordonnées MNI pour chaque valeur Z maximale locale se terminant au-delà de 15 mm dans chaque cluster cérébral à l'aide de la commande wb_command -volume-extrema dans Connectome Workbench v1.4.2.

Pour chaque voxel, Mi, SDi et Ni indiquent la valeur de division moyenne et standard et le nombre de participants de la ième cohorte, respectivement. Le poids initial attribué à la ième cohorte est l'inverse de sa variance :

L'hétérogénéité entre les moyennes des cohortes a été calculée comme suit :

La valeur attendue de Q est les degrés de liberté :

où k est le nombre de cohortes dans la méta-analyse. Par conséquent, la variance estimée de la distribution moyenne de la cohorte a été calculée comme suit :

Le pourcentage de variabilité totale qui reflète l'hétérogénéité entre les cohortes a été calculé comme suit :

Le poids attribué à la ième cohorte a été mis à jour comme suit :

Le résultat de la méta-analyse à effets aléatoires a été calculé comme suit :

La variance de M* a été estimée comme suit :

L'erreur standard de M* a été calculée comme suit :

Ce modèle de méta-analyse à effets aléatoires a exporté une valeur moyenne M*, sa valeur d'erreur standard correspondante SEM* et le score d'hétérogénéité I2.

Nous avons modélisé chaque région de graine de moyeu comme une sphère avec un rayon de 6 mm centrée sur le pic de moyeu et calculé les coefficients de corrélation de Pearson entre la série temporelle rsfMRI prétraitée de la région de graine et la série temporelle de tous les voxels de matière grise. La série temporelle de la région de graine a été calculée en faisant la moyenne de la série temporelle de tous les voxels de matière grise dans la sphère de graine. Ces coefficients de corrélation ont ensuite été transformés en z de Fisher pour la normalité.

Pour chaque cohorte, nous avons réalisé un modèle linéaire général sur ces cartes de valeurs z de Fisher afin de réduire les effets d'âge et de sexe. Pour chaque voxel, nous avons construit le modèle linéaire général comme suit :

Les zi, Agei, Sexi et εi de Fisher indiquent respectivement le z, l'âge, le sexe et le résidu de Fisher du ième individu. MeanAge indique l'âge moyen de cette cohorte. β0 indique la valeur z moyenne de Fisher de cette cohorte. Le modèle linéaire général a exporté une carte de la valeur z moyenne de Fisher et sa carte de variance correspondante pour chaque cohorte.

Les cartes de valeurs z de Fisher moyennes et variances des 61 cohortes ont été soumises au modèle de méta-analyse à effets aléatoires51 pour traiter l'hétérogénéité des connexions fonctionnelles entre les cohortes, ce qui a donné un modèle z de Fisher robuste et sa carte SE correspondante. Nous avons comparé la valeur z de Fisher de chaque voxel avec zéro en utilisant une valeur Z et une taille d'effet estimée à l'aide de la métrique d de Cohen :

k est le nombre de cohortes dans la méta-analyse.

Nous avons effectué 10 000 tests de permutation non paramétriques unilatéraux28 pour attribuer une valeur ap à la valeur Z observée. Pour chaque itération, après randomisation de la correspondance spatiale entre les cartes de valeur z de Fisher moyenne des cohortes (la correspondance spatiale entre la carte de valeur z de Fisher moyenne d'une cohorte et sa carte de variance n'a pas été modifiée), nous avons répété la procédure de calcul de la méta-analyse à effets aléatoires. analyse pour chaque voxel et extrait la valeur Z maximale de tous les voxels pour construire une distribution nulle. Ensuite, nous avons attribué une valeur ap à chaque voxel en comparant la valeur Z observée à la distribution nulle.

Enfin, nous avons défini la carte de connectivité fonctionnelle la plus cohérente comme étant les régions cérébrales avec une valeur ap inférieure à 0, 001 et une taille de cluster supérieure à 200 mm3 (Fig. 3). Pour illustrer la carte de connectivité du hub 8Av gauche, nous avons également cartographié sa région controlatérale sur la carte de connectivité de la région 8Av droite (Fig. 5 supplémentaire).

Pour traiter l'effet de la taille du réseau, nous avons d'abord divisé la carte de connectivité fonctionnelle la plus cohérente de chaque concentrateur en huit réseaux cérébraux mentionnés ci-dessus et représenté le profil de connectivité fonctionnelle d'un concentrateur sous la forme du pourcentage de voxel de chacun des huit réseaux qui lui sont connectés. Ainsi, nous avons obtenu une matrice de connectivité 8 × 35 avec chaque colonne représentant le pourcentage de voxels de chacun des huit réseaux connectés à un hub (Fig. 4a). Ensuite, la matrice de connectivité 8 × 35 a été soumise à un modèle de clustering hiérarchique pour obtenir un arbre de cluster hiérarchique agglomératif (Fig. 4a) qui indique la similitude de ces profils de connectivité fonctionnelle. Nous avons implémenté un modèle de clustering hiérarchique en utilisant la fonction de liaison de MATLAB R2013a avec des paramètres par défaut.

Nous avons formé des classificateurs d'apprentissage automatique basés sur XGBoost33 et SVM pour distinguer les hubs de connectome des non-hubs en utilisant des caractéristiques transcriptomiques de l'ensemble de données AHBA prétraité34 (Fig. 5). L'ensemble de données original de l'AHBA se compose de données d'expression de microréseaux de plus de 20 000 gènes dans 3702 échantillons de cerveau spatialement distincts prélevés sur six donneurs adultes neurotypiques78. Seuls deux donneurs sur six ont été prélevés dans les deux hémisphères et les quatre autres ont été prélevés uniquement dans l'hémisphère gauche. Étant donné qu'aucune différence hémisphérique statistiquement significative n'a été identifiée dans l'ensemble de données AHBA d'origine78, une étude antérieure34 a fourni un ensemble de données AHBA prétraitées accessible au public qui comprend des données transcriptomiques de 10 027 gènes provenant de 1 285 échantillons corticaux gauches. Les étapes de prétraitement prises par l'étude34 comprennent principalement la réannotation sonde-gène, le filtrage des données basé sur l'intensité, la sélection des sondes, la prise en compte de la variabilité individuelle et le filtrage des gènes. Sur les 1 285 échantillons, 382 ont été identifiés comme des échantillons de hub et 776 comme des échantillons de non-hub selon leurs coordonnées MNI et la carte d'identification des hubs de la Fig. 1c. Les 127 échantillons restants n'ont pas été inclus dans notre analyse car ils étaient hors de notre masque de matière grise. Les échantillons de cerveau utilisés dans notre analyse sont répertoriés dans les données supplémentaires 9.

Nous avons construit un classificateur d'apprentissage automatique supervisé basé sur XGBoost, un système évolutif de renforcement d'arbres avec une efficacité des ressources de pointe et des performances supérieures dans de nombreux défis d'apprentissage automatique33, pour distinguer les échantillons hub des échantillons non hub en utilisant les données transcriptomiques de 10 027 gènes. à partir du jeu de données AHBA prétraité. Nous avons utilisé des quantités égales d'échantillons positifs (échantillons hub) et d'échantillons négatifs (échantillons non hub) dans la procédure de formation du classificateur pour nous assurer que le classificateur optimal était impartial envers tout type d'échantillon. Pour équilibrer la complexité temporelle et la précision de la prédiction, nous avons formé le classificateur avec 300 échantillons de hub sélectionnés au hasard et 300 échantillons non hub sélectionnés au hasard et l'avons testé avec les 82 échantillons hub restants et 476 échantillons non hub (Fig. 5a). La contribution de chaque gène au modèle de prédiction optimal a été déterminée après la formation du classificateur. Sur la base de l'expérience précédente79, nous avons effectué une procédure de validation croisée de 30 fois pour identifier le nombre optimal d'itérations d'entraînement du modèle. La sensibilité, la spécificité et le taux de précision du classificateur XGBoost et la contribution de chaque gène aux résultats de la classification ont été estimés de manière stable en répétant 1000 fois les échantillons d'entraînement sélectionnés au hasard, la validation croisée et les procédures d'entraînement et de test du classificateur. Nous avons implémenté XGBoost en utilisant le package XGBoost33 v1.2.0.1 dans R 4.0.2 avec les paramètres suivants : nrounds = 1500, early_stopping_rounds = 50, eta = 0.05, objective = "binary:logistic".

Pour exclure le biais potentiel du modèle XGBoost lié aux gènes clés principalement contribués, nous avons reproduit les résultats de classification à l'aide d'un autre modèle d'apprentissage automatique basé sur SVM (Fig. 5e). Au lieu d'utiliser les caractéristiques transcriptomiques des 10 027 gènes, nous n'avons utilisé que les gènes ayant les plus grandes contributions au classificateur XGBoost pour former le classificateur SVM. Si les gènes clés avec les plus grandes contributions aux résultats de la classification sont indépendants du modèle XGBoost, le classificateur SVM atteindra un taux de précision comparable ou supérieur à celui du classificateur XGBoost en raison de l'exclusion des gènes redondants dont la contribution aux résultats de la classification est négligeable. Conformément au modèle XGBoost, nous avons utilisé des quantités égales d'échantillons de hub et d'échantillons non-hub dans la procédure de formation du classificateur. Pour la tâche de classification la plus simple, le classificateur SVM a été formé pour distinguer les 382 échantillons de hub des 382 échantillons non hub avec le taux le plus élevé pour être correctement classés par le classificateur XGBoost. Pour la tâche de classification la plus difficile, le classificateur SVM a été formé pour distinguer les 382 échantillons de hub des 382 échantillons non hub avec le taux le plus bas pour être correctement classés par le classificateur XGBoost. Pour équilibrer la complexité temporelle et la précision de la prédiction, nous avons effectué une procédure de validation croisée de 382 fois pour obtenir le classificateur SVM optimal. Nous avons implémenté SVM en utilisant la fonction svm du package scikit-learn 80 v0.23.2 dans Python 3.8.3 avec les paramètres par défaut.

Pour exclure l'effet potentiel de l'autocorrélation spatiale inhérente aux données transcriptomiques et à la localisation du hub, nous avons répété les procédures de formation et de test des classificateurs XGBoost et SVM décrites ci-dessus en utilisant des identifications de hub de substitution, les autocorrélations spatiales étant corrigées à l'aide d'un modèle génératif81. Comme le montre la Fig. 8a supplémentaire, nous avons d'abord construit une carte de valeurs Z de substitution, l'autocorrélation spatiale étant corrigée à l'aide d'un modèle génératif81 basé sur la carte de valeurs Z sans seuil correspondant à la carte d'identification de hub de la Fig. 1c. Ensuite, pour les 1158 échantillons de cerveau AHBA dans notre masque de matière grise, nous avons attribué les 382 échantillons avec les valeurs Z de substitution les plus élevées en tant qu'échantillons de hub et les 776 échantillons avec les valeurs Z de substitution les plus basses en tant qu'échantillons non hub. Pour le classificateur XGBoost, nous avons formé le classificateur avec 300 échantillons de hub de substitution sélectionnés au hasard et 300 échantillons de substitution non hub sélectionnés au hasard en utilisant les données transcriptomiques de 10 027 gènes provenant de l'ensemble de données AHBA prétraité et l'avons testé avec les 82 échantillons de hub de substitution restants et 476 échantillons non hub de substitution. -échantillons de moyeu. Nous avons effectué une procédure de validation croisée de 30 fois pour identifier le nombre optimal d'itérations d'entraînement du modèle. Nous avons implémenté XGBoost à l'aide du package XGBoost33 v1.2.0.1 dans R 4.0.2 avec les paramètres suivants : nrounds = 1 500, early_stopping_rounds = 50, eta = 0,05, objective = "binary:logistic". Pour le classificateur SVM, nous avons construit un classificateur SVM supervisé via une procédure de validation croisée de 382 fois pour distinguer les 382 échantillons de hub de substitution de 382 échantillons de non-hub de substitution sélectionnés au hasard en utilisant les données transcriptomiques des 150 meilleurs gènes répertoriés dans les données supplémentaires 1 Nous avons implémenté SVM en utilisant la fonction svm du package scikit-learn80 v0.23.2 en Python 3.8.3 avec les paramètres par défaut. Enfin, nous avons répété 1 000 fois la génération d'identification du concentrateur de substitution, la formation et le test du classificateur XGBoost et les procédures de formation du classificateur SVM.

Les 150 principaux gènes clés (Données supplémentaires 1) ayant principalement contribué aux résultats de la classification ont été soumis à des analyses d'enrichissement GO à l'aide de GOrilla35 et DAVID36,37 v6.8. Nous avons effectué deux analyses d'enrichissement GO à l'aide de GOrilla. La première analyse a utilisé les 150 gènes clés comme liste cible et les 10 027 gènes comme liste de fond. La deuxième analyse a utilisé les 10 027 gènes classés en fonction de leurs contributions au classificateur XGBoost. Il convient de noter que nous avons effectué des analyses d'enrichissement GO pour les trois catégories d'ontologie : processus biologique, fonction moléculaire et composant cellulaire. Cependant, seule l'analyse des processus biologiques a donné des termes GO significatifs. Nous avons répété l'analyse d'enrichissement GO pour le processus biologique en utilisant DAVID avec les 150 gènes clés comme liste cible et les 10 027 gènes comme liste de fond. De plus, nous avons également effectué une analyse d'enrichissement GO pour l'association de maladies en utilisant DAVID avec les 150 gènes clés comme liste cible et les 10 027 gènes comme liste de fond.

Sur la base des résultats de l'analyse d'enrichissement GO, nous avons testé les différences de niveau de transcription pour les ensembles de gènes impliqués dans les processus clés du développement neurologique38 (Données supplémentaires 6) et les principales voies métaboliques neuronales39 (phosphorylation oxydative40 et glycolyse aérobie41, Données supplémentaires 7) entre les hubs connectomes et les non-hubs à travers un Test de somme des rangs de Wilcoxon unilatéral. Conformément aux études antérieures38,41, nous avons utilisé la première composante principale du niveau de transcription de chaque ensemble de gènes pour tracer et effectuer l'analyse statistique (Fig. 6a). À des fins d'illustration, nous avons normalisé le premier composant principal du niveau de transcription de chaque ensemble de gènes par rapport à ses valeurs minimales et maximales dans tous les échantillons de cerveau dans la plage 0–1.

Pour explorer les détails du développement, nous avons inspecté la trajectoire de développement du niveau de transcription des ensembles de gènes ci-dessus (données supplémentaires 6 et 7) dans les régions centrales et non centrales respectivement à l'aide de BrainSpan Atlas42. L'Atlas BrainSpan normalisé a été généré à l'aide de 524 échantillons de cerveau de 42 donneurs âgés de huit semaines après la conception à 40 ans après la naissance, y compris les données transcriptomiques de 52 376 gènes provenant de 11 zones néocorticales et de cinq régions supplémentaires du cerveau humain. Les régions cérébrales utilisées dans notre analyse sont répertoriées dans les données supplémentaires 10. Nous avons tracé la trajectoire de développement à l'aide d'une régression pondérée localement en lissant la première composante principale du niveau de transcription de chaque ensemble de gènes par rapport à log2 [jours post-conceptionnels] comme dans une étude antérieure38 (Fig. 6b). Pour la plupart des périodes de développement, il n'y a pas plus de cinq échantillons de cerveau central et 10 échantillons de cerveau non central à un âge spécifique (Fig. 11 supplémentaire). Une telle petite taille simple rend pratiquement impossible de déterminer le niveau de signification statistique de la différence de niveau de transcription entre les régions centrales et non centrales à un âge spécifique. Nous avons comparé l'ampleur des différences de trajectoire de développement entre les régions centrales et non centrales à l'écart absolu médian du niveau de transcription dans les régions du cerveau à un âge spécifique (Fig. 6c). L'ampleur des différences de trajectoire de développement dépassant l'écart absolu médian indique une tendance à une plus grande différence de niveau de transcription entre les régions centrales et non centrales que prévu à un âge spécifique. Il convient de noter que, compte tenu des différences transcriptomiques apparentes par rapport au néocortex38, nous avons exclu le striatum, le noyau médiodorsal du thalamus et le cortex cérébelleux dans l'analyse de la trajectoire de développement, mais pas l'amygdale et l'hippocampe dont les trajectoires de développement du niveau de transcription sont plus similaires à celles du néocortex qu'à celles des autres structures sous-corticales38. L'analyse utilisant uniquement les régions néocorticales a révélé des résultats similaires (Fig. 9 supplémentaire).

Nous avons évalué la pertinence neuronale du schéma transcriptomique identifié ci-dessus sous-jacent aux hubs fonctionnels du connectome en le contextualisant par rapport aux schémas de neuroimagerie établis du neurotransmetteur46, de la longueur des fibres corticales47, du métabolisme cérébral48 et de l'atrophie de l'épaisseur corticale dans les troubles neuropsychiatriques50.

La boîte à outils JuSpace46 a fourni 15 cartes de densité de récepteurs et de transporteurs de neurotransmetteurs dans l'espace volumique de l'INM. Pour chacune des 15 cartes de densité, nous avons testé la différence de densité entre les voxels hub et non hub via un test de somme de rang de Wilcoxon unilatéral (Fig. 7a). À des fins d'illustration, nous avons normalisé la valeur de densité par rapport à son écart absolu médian et médian à travers les voxels.

L'ensemble de données de profilage de la longueur des fibres corticales47 a fourni des données sur le nombre de fibres sur différentes longueurs dans un espace de surface cérébrale standard. Nous avons rééchantillonné le masque de distribution de hub identifié sur la figure 1c de l'espace de volume MNI à l'espace de surface cérébrale standard fourni par l'ensemble de données47 et testé la différence de nombre de fibres entre les sommets hub et non hub pour chaque bac de longueur via un rang de Wilcoxon unilatéral. test de somme (Fig. 7b). À des fins d'illustration, nous avons normalisé la valeur du nombre de fibres par rapport à sa moyenne et à son écart type entre les voxels.

L'ensemble de données sur le métabolisme cérébral fourni par l'étude de tomographie par émission de positons48 a été attribué à 82 zones de Brodmann dans un espace de surface cérébrale standard et à sept structures sous-corticales dans l'espace de volume de l'INM. Nous avons d'abord rééchantillonné le masque de distribution de hub identifié sur la figure 1c de l'espace de volume MNI à l'espace de surface cérébrale standard fourni par l'ensemble de données48 et identifié les zones de Brodmann avec plus de 50 % de sommets dans le masque de distribution de hub en tant que régions de hub. Ensuite, nous avons identifié les structures sous-corticales avec plus de 50 % de voxels dans le masque de distribution du hub en tant que régions du hub. Après cela, nous avons examiné les différences entre les régions centrales et non centrales dans les mesures métaboliques de l'apport sanguin (le flux sanguin cérébral), la phosphorylation oxydative (le taux métabolique cérébral pour l'oxygène) et la glycolyse aérobie (l'indice glycolytique) via Wilcoxon unilatéral. test de la somme des rangs (Fig. 7c).

La valeur d de Cohen de l'atrophie de l'épaisseur corticale dans les troubles neuropsychiatriques a été attribuée à 68 zones corticales dans un espace de surface cérébrale standard50. Nous avons d'abord rééchantillonné la carte d de Cohen sans seuil du hub connectome de la Fig. 1c de l'espace de volume MNI à l'espace de surface cérébrale standard fourni par l'ensemble de données50 et avons calculé la valeur d de Cohen pour chacune des 68 zones corticales en faisant la moyenne de la valeur d de Cohen sur les sommets. dans chaque aire corticale. Ensuite, nous avons calculé le coefficient de corrélation de Pearson entre la valeur d de Cohen du hub du connectome et la valeur d de Cohen de l'atrophie de l'épaisseur corticale sur 68 zones corticales pour chacun des huit troubles (Fig. 7d). Pour réduire les effets potentiels du développement sur nos résultats, nous avons utilisé des données d'atrophie d'épaisseur corticale d'adultes pour le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité, le trouble bipolaire, le trouble dépressif majeur et le trouble obsessionnel-compulsif.

Nous avons effectué des analyses statistiques à l'aide de MATLAB R2013a. Les significations statistiques des grappes cérébrales dans les Fig. 1c et 3 et Figs supplémentaires. 2c, 3c, 5 et 10a ont été déterminés en comparant les valeurs Z observées avec leurs distributions nulles correspondantes construites par les 10 000 tests de permutation non paramétriques unilatéraux mentionnés ci-dessus28. Pour déterminer les significations statistiques des tests de somme des rangs de Wilcoxon unilatéraux dans les Fig. 6a, 7a – c et Supplémentaire Fig. 10e, nous avons construit 1000 cartes d'identification de hub de substitution avec les autocorrélations spatiales corrigées à l'aide d'un modèle génératif81 et des statistiques répétées de calcul de rang-somme à l'aide de ces cartes d'identification de hub de substitution pour construire une distribution nulle. Ensuite, les valeurs p de ces statistiques de somme de rang ont été déterminées en comparant les valeurs observées avec leurs distributions nulles correspondantes et ont été corrigées par Bonferroni. Cartes d'identification de moyeu de substitution pour les Fig. 6a et 7a–c ont été construits sur la base de la carte d'identification des hubs de la Fig. 1c. Des cartes d'identification de hub de substitution pour la Fig. 10e supplémentaire ont été construites sur la base de la carte d'identification de hub de la Fig. 10a supplémentaire. Pour déterminer les significations statistiques des coefficients de corrélation de Pearson sur la Fig. 7d, nous avons construit 1000 cartes de substitution de la carte d de Cohen sans seuil sur la Fig. cartes pour construire une distribution nulle. Ensuite, les valeurs p de ces coefficients de corrélation de Pearson ont été déterminées en comparant les valeurs observées avec leurs distributions nulles correspondantes.

De plus amples informations sur la conception de la recherche sont disponibles dans le résumé des rapports de recherche sur la nature lié à cet article.

Les données IRM des 60 premières cohortes répertoriées dans les données supplémentaires 8 sont disponibles auprès de l'International Neuroimaging Data-sharing Initiative (http://fcon_1000.projects.nitrc.org), Brain Genomics Superstruct Project82 (https://doi.org/ 10.7910/DVN/25833), Human Connectome Project (https://www.humanconnectome.org), MPI-Leipzig Mind-Brain-Body Project (https://openneuro.org/datasets/ds000221) et Age-ility Project (https://www.nitrc.org/projects/age-ility). Les données IRM de la cohorte PCU sont activement utilisées par le laboratoire déclarant et seront disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable. L'ensemble de données AHBA prétraité est disponible sur https://doi.org/10.6084/m9.figshare.6852911. L'ensemble de données normalisé BrainSpan Atlas est disponible à l'adresse http://brainspan.org/static/download.html. Les cartes de densité de récepteurs et de transporteurs de neurotransmetteurs fournies par la boîte à outils JuSpace46 sont disponibles sur https://github.com/juryxy/JuSpace. L'ensemble de données de profilage de longueur de fibre47 est disponible sur https://balsa.wustl.edu/study/1K3l. L'ensemble de données sur l'atrophie d'épaisseur corticale fourni par l'ENIGMA Toolbox50 est disponible sur https://github.com/MICA-MNI/ENIGMA. Les données de source numérique pour reproduire tous les panneaux de la figure sont disponibles sur https://doi.org/10.6084/m9.figshare.21194128.

Le code pour reproduire les résultats et les visualisations de ce manuscrit est disponible sur Zenodo83. Les progiciels utilisés dans ce manuscrit incluent MATLAB R2013a (https://www.mathworks.com/products/matlab.html), SPM12 v6470 (https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/ spm12), GRETNA72 v2.0.0 (https://www.nitrc.org/projects/gretna), Connectome Workbench v1.4.2 (https://www.humanconnectome.org/software/connectome-workbench), cifti-matlab v2 (https://github.com/Washington-University/cifti-matlab), R 4.0.2 (https://www.r-project.org), XGBoost package33 v1.2.0.1 (https://cran. r-project.org/web/packages/xgboost), Python 3.8.3 (https://www.python.org) et scikit-learn package80 v0.23.2 (https://scikit-learn.org). Les outils d'analyse en ligne utilisés dans ce manuscrit incluent GOrilla35 (http://cbl-gorilla.cs.technion.ac.il) et DAVID36,37 v6.8 (https://david.ncifcrf.gov).

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Nous remercions les Drs. Huali Wang et Xiaodan Chen pour l'acquisition des données de la cohorte PCU et les Drs. Qiushi Wang et Nan Zhang pour leurs précieux conseils sur les contrôles de qualité des données IRM. Ce travail a été soutenu par la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine [82021004, 31830034 et 81620108016 à YH, 82071998 et 81671767 à MX, 81971690 à XL, 81801783 à TZ], Changjiang Scholar Professorship Award [T2015027 à YH], National Key Recherche and Development Project [2018YFA0701402 à YH], Beijing Nova Program [Z191100001119023 à MX] et Fundamental Research Funds for the Central Universities [2020NTST29 à MX].

Laboratoire clé d'État des neurosciences cognitives et de l'apprentissage, Université normale de Pékin, Pékin, Chine

Zhilei Xu, Mingrui Xia, Xindi Wang, Tengda Zhao et Yong He

Laboratoire clé d'imagerie cérébrale et de connectomique de Pékin, Université normale de Pékin, Pékin, Chine

Zhilei Xu, Mingrui Xia, Xindi Wang, Tengda Zhao et Yong He

IDG/Institut McGovern pour la recherche sur le cerveau, Université normale de Pékin, Pékin, Chine

Zhilei Xu, Mingrui Xia, Xindi Wang, Tengda Zhao et Yong He

École des sciences des systèmes, Université normale de Pékin, Pékin, Chine

Xuhong Liao

Institut chinois de recherche sur le cerveau, Pékin, Chine

Yong-il

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Conceptualisation : ZX, YH ; Méthodologie : ZX, YH, MX, XW, XL, TZ ; Enquête : ZX ; Visualisation : ZX ; Supervision : YH ; Rédaction — brouillon original : ZX, YH ; Rédaction—révision et édition : YH, ZX, MX, XL, TZ, XW

Correspondance avec Yong He.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

Communications Biology remercie les relecteurs anonymes pour leur contribution à la relecture par les pairs de ce travail. Rédacteur en chef de la manipulation principale : George Inglis. Les rapports des pairs examinateurs sont disponibles.

Note de l'éditeur Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

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Réimpressions et autorisations

Xu, Z., Xia, M., Wang, X. et al. L'analyse méta-connectomique cartographie des hubs connectomes fonctionnels cohérents, reproductibles et pertinents sur le plan transcriptionnel dans le cerveau humain. Commun Biol 5, 1056 (2022). https://doi.org/10.1038/s42003-022-04028-x

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Reçu : 28 avril 2022

Accepté : 23 septembre 2022

Publié: 04 octobre 2022

DOI : https://doi.org/10.1038/s42003-022-04028-x

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