La plasticité médiée par la neurogenèse est associée à une activité neuronale réduite dans CA1 lors de la récupération de la mémoire de la peur contextuelle

May 28, 2023

Rapports scientifiques volume 12, Numéro d'article : 7016 (2022) Citer cet article

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Il a été démontré que la neurogenèse postnatale de l'hippocampe affecte l'apprentissage et la mémoire de nombreuses façons. Plusieurs études ont maintenant démontré qu'une neurogenèse accrue peut induire l'oubli de souvenirs acquis avant la manipulation de la neurogenèse et, à la suite de cet oubli, peut également faciliter un nouvel apprentissage. Cependant, les mécanismes de médiation de l'oubli induit par la neurogenèse ne sont pas bien compris. Ici, nous avons utilisé une analyse basée sur la sous-région du gène précoce immédiat c-Fos ainsi que la photométrie des fibres in vivo pour déterminer les changements d'activité correspondant à l'oubli induit par la neurogenèse. Nous avons constaté que l'augmentation de la neurogenèse entraînait une réduction de l'activité CA1 lors de la récupération de la mémoire contextuelle. Nous démontrons également ici que l'expression nette périneuronale dans les zones CA1 est modifiée de manière bidirectionnelle par les niveaux ou l'activité des neurones générés après la naissance dans le gyrus denté. Ces résultats suggèrent que la neurogenèse peut induire l'oubli en perturbant les réseaux périneuronaux dans CA1 qui pourraient autrement protéger les souvenirs de la dégradation.

La prolifération postnatale et l'intégration de nouveaux neurones dans le cerveau des mammifères est une forme unique de plasticité qui a le potentiel à la fois de créer une nouvelle connectivité et de perturber les circuits existants. En conséquence, il existe de nombreuses implications pour la neurogenèse postnatale en tant que modulateur de la structure et de la fonction de l'hippocampe. Certaines théories récentes suggèrent que la neurogenèse postnatale est essentielle pour façonner les circuits hippocampiques afin d'optimiser l'apprentissage futur1. D'autres travaux antérieurs ont démontré que, dans de nombreux cas, des niveaux élevés de neurogenèse ont un impact positif sur des processus tels que l'apprentissage2,3,4, la mémoire5,6 et la flexibilité cognitive4,7. Des travaux récents ont également montré qu'en plus des influences positives que la neurogenèse peut avoir sur l'apprentissage et la mémoire, il existe également un affaiblissement des souvenirs qui se sont formés avant l'élévation de la neurogenèse8,9,10,11,12,13,14, 15. En fin de compte, ce rôle de la neurogenèse postnatale est également bénéfique car il atténue les interférences proactives entre les anciens et les nouveaux souvenirs. Cela se produit notamment dans les situations où il y a conflit entre les deux mémoires, comme dans le cas de l'apprentissage inversé. En conséquence, l'oubli induit par la neurogenèse est bénéfique pour l'apprentissage car il permet une acquisition plus rapide de nouveaux souvenirs10. Cet effet "rétrograde" de la neurogenèse affecte une grande variété de types de mémoire, se produit à la fois chez les femmes et les hommes et se produit indépendamment de la façon dont les niveaux de neurogenèse sont augmentés (c'est-à-dire des méthodes génétiques, chimiques, physiques). À l'inverse, une diminution de la neurogenèse réduit l'oubli des souvenirs acquis antérieurement et ralentit l'acquisition de nouveaux souvenirs conflictuels10. Ensemble, ces résultats démontrent l'importance de la neurogenèse postnatale pour maintenir l'équilibre entre stabilité et plasticité et comment cela peut moduler préférentiellement l'apprentissage par rapport à la mémoire.

L'oubli induit par la neurogenèse est un phénomène robuste et fiable8,9,10,11,12,13,14,15. Cependant, les mécanismes qui interviennent dans la réduction de la force de la mémoire n'ont pas été clairement identifiés. De nouveaux neurones s'intègrent dans les circuits hippocampiques existants et, par conséquent, peuvent écraser les synapses matures existantes16,17. En tant que tel, il a été proposé que la neurogenèse provoque l'oubli via la reconfiguration de la fibre moussue en circuit CA3, car les cellules DG nouvellement nées forment des connexions, ce qui empêche de réactiver la trace de mémoire d'origine8. La modélisation informatique des effets de la neurogenèse sur les circuits de l'hippocampe a révélé que l'ajout de nouvelles unités plus excitables au DG après que le réseau a été formé sur un modèle donné entraîne une réduction du taux de réactivation des unités CA3 qui étaient précédemment activées par ce modèle18. En effet, l'ablation de la neurogenèse altère la réactivation des cellules engrammes dans le CA3 lors du rappel de la peur19, montrant que les cellules DG nouvellement nées ont un effet significatif sur l'activité du CA3 lors de la récupération de la mémoire.

Les modèles informatiques et les prédictions sur les mécanismes potentiels ont, à ce jour, été fortement axés sur le DG et ses interactions importantes avec les structures d'entrée et de sortie immédiates (par exemple, le cortex entorhinal et CA320,21,22). Au début de leur maturation, les cellules granulaires nées après la naissance se synapsent préférentiellement sur les interneurones CA3 plutôt que sur les neurones excitateurs23, ce qui signifie que l'ajout de nouveaux neurones peut non seulement avoir pour effet d'« écraser » les anciennes connexions de fibres moussues, mais également de provoquer une large augmentation de l'inhibition. conduire dans le CA3. Bien que les effets dans le CA3 jouent presque certainement un rôle, il a été démontré que la neurogenèse a des effets en aval au-delà de la voie des fibres moussues. Par exemple, une neurogenèse accrue provoque une inhibition accrue dans CA3 et CA116,21. Étant donné que la voie collatérale de Schaffer a une connectivité plus dense que la voie des fibres moussues24,25,26,27, les changements induits par la neurogenèse dans l'activité CA3 pourraient entraîner des changements encore plus importants dans l'activité CA1. Ainsi, nous avons cherché ici à examiner l'impact de la neurogenèse postnatale sur l'activité de la DG, CA3 et CA1.

Nous avons émis l'hypothèse que la neurogenèse postnatale altère la récupération des souvenirs précédemment acquis en modifiant l'activité ou l'excitabilité des sous-régions hippocampiques en aval. Nous avons testé cette hypothèse en examinant les changements dépendant de la neurogenèse dans l'activité des sous-régions de l'hippocampe lors de la récupération de la mémoire. Nos résultats indiquent une activité CA1 altérée qui peut être médiée par la détérioration des réseaux périneuronaux en tant que mécanisme sous-jacent à l'oubli induit par la neurogenèse. Ces résultats fournissent un compte rendu mécaniste des effets rétrogrades de la neurogenèse postnatale et aident également à concilier les effets pro-mnémoniques antérogrades de la neurogenèse postnatale avec les effets pro-oubli observés dans le sens rétrograde.

Notre premier objectif était de confirmer l'impact de l'exercice volontaire sur la rétention de la mémoire dans le sens rétrograde (Fig. 1a). Pour ce faire, nous avons d'abord entraîné des souris à établir une mémoire de peur contextuelle (Fig. 1b). Pour augmenter la neurogenèse, la moitié des souris ont reçu une roue en marche pendant 4 semaines et l'autre moitié est restée sédentaire dans des conditions de logement standard. Suite à cette manipulation, nous avons observé une diminution significative de la récupération de la mémoire dans le groupe de course (Fig. 1c), conformément aux rapports précédents selon lesquels une neurogenèse élevée induit l'oubli. Pour confirmer que la course à pied augmentait la neurogenèse, nous avons examiné le marqueur neuronal immature DCX et observé une augmentation significative du nombre de cellules marquées dans le gyrus denté des coureurs (Fig. 1d, e). Pour déterminer si la perturbation de la mémoire contextuelle après un exercice volontaire est spécifique aux souvenirs acquis avant la manipulation, nous avons réalisé une expérience de style antérograde dans laquelle des souris ont eu accès à une roue en marche avant le conditionnement contextuel de la peur (Fig. S2a supplémentaire). Nous avons ensuite testé les souris 30 jours plus tard. Malgré la période antérieure d'exercice volontaire, nous n'avons observé aucune différence significative entre les groupes de contrôle et de course dans l'acquisition contextuelle de la mémoire de la peur (Fig. S2b supplémentaire) ou la récupération ultérieure (Fig. S2c supplémentaire). Ensemble, ces résultats démontrent que l'exercice volontaire induit une forte augmentation de la neurogenèse et module fortement la force des souvenirs dépendants de l'hippocampe existants.

La course à pied induit la neurogenèse, favorise l'oubli des informations acquises antérieurement et altère l'activité CA1. (a) Après une formation dans un paradigme de conditionnement contextuel, les souris ont été hébergées de manière conventionnelle (n = 14) ou ont reçu un accès à la roue de course (n = 14) pendant 30 jours avant de tester la rétention de la mémoire. (b) Il n'y avait aucune différence dans la proportion de temps passé à geler entre les groupes pendant le conditionnement contextuel de la peur. (c) La course a favorisé l'oubli du contexte conditionné, mesuré par une diminution du gel par rapport aux souris témoins sédentaires. ( d ) Exemple de marquage double cortine (cyan) dans le gyrus denté de souris des groupes de contrôle et de course. Barres d'échelle, 50 μm. (e) Les souris ayant accès aux roues de course ont montré une augmentation de la neurogenèse. ( f ) Exemples de c-fos + neurones (cyan) dans les sous-régions de l'hippocampe lors de la récupération contextuelle de la mémoire conditionnée par la peur. Barre d'échelle de vue d'ensemble de l'hippocampe, 500 μm. Barre d'échelle à fort grossissement, 50 μm. ( g ) La course à pied n'a pas modifié la densité des neurones c-fos + dans le DG ou le CA3, mais a augmenté l'expression de c-fos dans la zone CA1. ( h ) Cette altération est illustrée plus en détail dans un graphique de la taille de l'effet (d de Cohen), montrant qu'il n'y avait qu'une diminution dépendante de la condition dépassant l'IC à 95% bootstrap dans CA1. L'analyse des données a utilisé le test T à deux échantillons (b, c, e), l'ANOVA (e) avec le test post-hoc de Tukey et les statistiques d'estimation à deux groupes multiples avec le d de Cohen comme mesure de la taille de l'effet (h). *P < 0,05. Les données présentées sont moyennes ± sem Voir le tableau supplémentaire S1 pour une analyse statistique complète.

Plusieurs études antérieures 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ont démontré que l'oubli des souvenirs précédemment acquis est induit par l'élévation du taux de neurogenèse postnatale et nos résultats actuels confirment ces découvertes précédentes. Notre prochain objectif était de déterminer si nous pouvions observer des modèles perturbés d'activité hippocampique qui sous-tendent l'oubli induit par la neurogenèse comme première étape vers la détermination du mécanisme par lequel les souvenirs sont affaiblis. Pour ce faire, nous avons examiné l'expression de c-fos, en tant que proxy des neurones activés28,29,30,31,32, dans différentes sous-régions de l'hippocampe. Nous avons observé une interaction groupe par région significative dans l'expression de c-fos (Fig. 1f – g). Il n'y avait pas de différences significatives dans la densité d'expression de c-fos dans le gyus denté ou la zone CA3. Cependant, le groupe de course avait une diminution significative de c-Fos dans la zone CA1 par rapport au groupe témoin.

Alors que la différence n'était significative que dans CA1, nous avons également observé une tendance à la diminution de l'expression de c-fos dans CA3. Pour analyser plus en détail ces changements, nous avons effectué des statistiques d'estimation pour examiner les tailles d'effet dans chaque sous-région. Fait intéressant, il semble y avoir un gradient d'effet qui augmente de la DG à CA3 et CA1 (Fig. 1f – g), ce qui suggère que l'impact de la neurogenèse postnatale est plus faible au site de son intégration physique qu'en aval dans l'hippocampe. circuits.

Nous avons également examiné l'expression de c-Fos chez des souris dans un état antérograde où la neurogenèse était modulée par l'exercice volontaire avant l'acquisition de la mémoire. Comme discuté ci-dessus, il n'y avait pas d'altération de la mémoire dans l'état antérograde à la suite de la course. De plus, dans cette condition, la course à pied n'a eu aucun effet sur l'expression de c-Fos dans aucune des sous-régions de l'hippocampe lors de la récupération de mémoire ultérieure (Fig. S2d, e supplémentaire). Cela soutient fortement l'idée que la réduction de CA1 c-Fos dans l'état rétrograde est une conséquence de la diminution de la rétention de mémoire.

Après avoir identifié une signature dépendante de l'activité de la récupération de la mémoire avec facultés affaiblies dans la zone CA1, nous avons ensuite effectué une photométrie des fibres dans cette région pour développer une compréhension plus nuancée des changements d'activité liés à l'oubli induit par la neurogenèse. Le même paradigme comportemental et la même chronologie ont été utilisés que ci-dessus, sauf que nous avons exprimé viralement GCaMP7f33 pour surveiller l'activité de la population de la zone CA1 pendant l'apprentissage contextuel de la peur et la récupération de la mémoire après l'exécution (Fig. 2a, b). Comme le montrent nos expériences c-Fos (Fig. 1), nous démontrons d'abord que la course volontaire augmente la neurogenèse (Fig. 2c, d) et, dans la mesure où la neurogenèse est augmentée par la course volontaire, nous observons une diminution significative du gel ( Figure 2e). Nous avons également trouvé une corrélation significative entre la neurogenèse et la rétention de mémoire chez les coureurs (Fig. 2f). Avant la manipulation de l'exercice volontaire, nous n'avons observé aucune différence de groupe dans l'acquisition contextuelle de la peur ou dans les mesures liées à la photométrie des fibres pendant l'entraînement (Fig. S3 supplémentaire). Après un mois de course, nous avons effectué des enregistrements photométriques dans une cage de souris propre pour déterminer si la course avait un effet non spécifique (c'est-à-dire non mnémonique) sur l'activité de la population CA1 (enregistrements représentatifs présentés dans la Fig. S4 supplémentaire). Il n'y avait pas de différence significative entre les groupes coureurs et sédentaires en ce qui concerne l'activité calcique de base (Fig. 2g), ce qui indique que l'exercice volontaire ne provoque pas de modification générale de l'activité CA1. Nous avons ensuite immédiatement transféré les souris dans les chambres de peur contextuelles. Ce faisant, nous avons observé une augmentation de GCaMP7f. activité dans le groupe témoin significativement atténuée chez les coureurs (Fig. 2h). Nous avons calculé l'aire sous la courbe pour chaque trace de photométrie et observé que cette métrique était significativement corrélée à la force de la mémoire, mesurée par le temps passé à geler dans les groupes de contrôle et de course (Fig. 2i, j). Ces premiers résultats de photométrie indiquent une activité réduite de la population dans CA1 suite à un exercice volontaire spécifique à la récupération de la mémoire. Ceci est cohérent avec les changements d'expression de c-Fos illustrés à la Fig. 1.

La neurogenèse induite par la course augmente l'activité spécifique au comportement de CA1. (a) Des souris ont été infectées par GCaMP7f. avant le conditionnement contextuel de la peur. Les souris ont ensuite été hébergées de manière conventionnelle (n = 14) ou avec une roue en marche (n = 10) pendant 30 jours avant un test de mémoire. La photométrie à fibre a été réalisée pendant l'entraînement et la récupération de la mémoire. ( b ) Photomicrographie représentative de GCaMP7f. expression (cyan). Barre d'échelle de vue d'ensemble, 100 μm. Barre d'échelle CA1, 100 μm. (c) Les coureurs ont montré une augmentation de la neurogenèse. ( d ) Exemple d'étiquetage double cortine (cyan) dans le contrôle et les coureurs. Barre d'échelle de vue d'ensemble dentée, 100 μm. Barre d'échelle à fort grossissement, 50 μm. (e) L'exécution a favorisé l'oubli de la mémoire de contexte. ( f ) Chez les coureurs, l'augmentation de l'étiquetage à la double cortine était corrélée à la force de la mémoire. ( g ) Lors des enregistrements de photométrie dans une cage domestique propre avant le test de rétention, il n'y avait aucune différence dans la moyenne de GCaMP7f. activité entre les coureurs et les contrôles. ( h ) Une fois transférées dans la chambre de conditionnement, les souris témoins ont montré une augmentation significativement plus importante de la moyenne de GCaMP7f. activité d'un contexte à l'autre par rapport aux coureurs. (i) GCaMP7f moyen. fluorescence à travers le test de mémoire de contexte avec le groupe médian de congélation tracé ci-dessus. Voir la figure - Fig. 1 supplémentaire pour les traces moyennes de groupe non corrigées à la ligne de base et les enregistrements individuels représentatifs. (j) Dans les deux groupes, la zone sous le GCaMP7f. la courbe de fluorescence tout au long de l'essai était significativement corrélée au pourcentage de congélation. Les enregistrements de photométrie ont ensuite été séparés par l'expression comportementale. (k) L'aire sous la courbe a été supprimée chez les coureurs, quelle que soit l'expression comportementale. (l) La hauteur moyenne du pic du signal de photométrie ne différait pas selon les conditions ou par l'expression comportementale. ( m ) Les souris témoins ont montré une augmentation de GCaMP7f. fréquence de crête (pics/s) pendant le mouvement par rapport au gel. Les coureurs n'ont pas montré cette augmentation de fréquence spécifique au comportement pendant le mouvement. L'analyse des données a utilisé le test T à deux échantillons (c, e, g, h) et l'ANOVA à deux facteurs (k, l, m) avec le test post-hoc de Tukey. *P < 0,05. Les données présentées sont moyennes ± sem Voir le tableau supplémentaire S2 pour une analyse statistique complète.

Nous nous sommes ensuite intéressés à déterminer si nous pouvions différencier le groupe témoin du groupe de course en fonction de l'activité différentielle de CA1 pendant les comportements de gel par rapport aux comportements sans gel. Nous avons examiné l'ASC et observé une diminution significative des coureurs (Fig. 2k). Cependant, cela a été systématiquement diminué pendant le mouvement et la congélation. Nous avons également analysé la fréquence maximale et bien qu'il n'y ait pas eu d'effet principal significatif du groupe, il y avait une interaction groupe par comportement significative. Nous avons examiné la hauteur moyenne du pic et constaté que cette métrique n'était pas significativement différente entre les groupes et ne changeait pas non plus en fonction du comportement de congélation par rapport au comportement sans congélation (Fig. 2l). Pendant les épisodes de gel, les contrôles et les coureurs ont montré une faible fréquence de pointe. Pendant les épisodes de mouvement, les souris témoins ont présenté une augmentation significative de la fréquence maximale de CA1 qui n'a pas été observée dans le groupe de course (Fig. 2m). Cela suggère que les différences de fréquence de pic dépendantes du comportement ne sont probablement pas dues au recrutement de neurones supplémentaires (auquel cas une augmentation de la hauteur de pic serait attendue) mais plutôt à des changements de fréquence de la même population de neurones34.

Les réseaux périneuronaux (PNN) ont proposé des rôles dans la modulation de la plasticité, de l'excitabilité et de la force de la mémoire35,36,37. Il a déjà été démontré que des facteurs tels que l'accès aux roues et l'âge modifient la densité d'expression des PNN dans l'hippocampe38,39. Bien que les deux facteurs affectent également la neurogenèse, un lien entre les deux n'a été émis que comme hypothèse40. Nous avons émis l'hypothèse que la relation entre la neurogenèse postnatale et le modèle d'expression des PNN pourrait potentiellement expliquer la diminution associée de l'expression de la mémoire. Nous avons donc quantifié la densité de PNN dans les DG, CA3 et CA1 de souris ayant subi une manipulation post-apprentissage de la neurogenèse avec exercice volontaire (Fig. 3a). Curieusement, nous avons observé le même schéma de changements que celui observé avec l'expression de c-Fos, c'est-à-dire une interaction de course par région avec une réduction de la densité de PNN dans le CA1 du groupe de course (Fig. 3b, c). À l'aide d'une microscopie confocale à fort grossissement, nous avons examiné la surface des PNN restants dans le CA1 et avons constaté qu'en plus de la diminution du nombre total, il y avait également une diminution de la contiguïté de la structure de surface dans le groupe de course, potentiellement indicative de dégradation des PNN (Fig. 3d – f). Fait intéressant, pour examiner dans quelle mesure l'expression nette périneuronale est perturbée par la neurogenèse en soi, nous avons corrélé à la fois la contiguïté et la densité des PNN avec le nombre de neurones immatures marqués par DCX. Dans les deux cas, il existait de fortes corrélations inverses dans le groupe témoin (significatives en cas de contiguïté et une tendance presque significative avec la densité de PNN) alors que ces corrélations étaient faibles et non significatives dans le groupe de course (Fig. 3g, h).

La neurogenèse induite par la course diminue la densité et la contiguïté des réseaux périneuronaux dans CA1. ( a ) Photomicrographie représentative de l'expression de PNN (cyan) à travers l'hippocampe, avec des images à fort grossissement de CA1, CA3 et du gyrus denté. Barre d'échelle de vue d'ensemble de l'hippocampe, 500 μm. Barre d'échelle à fort grossissement, 50 μm. (b) Densité d'expression PNN chez les témoins (n ​​= 8) et les coureurs (n = 7). Barres d'échelle, 250 μm. ( c ) La neurogenèse induite par la course a diminué la densité d'expression des PNN dans CA1. ( d ) Des images haute résolution de PNN ont été collectées à partir du CA1 et ( e ) binarisées à l'aide d'un seuillage pour évaluer la contiguïté. Barres d'échelle, 25 μm. ( f ) La neurogenèse induite par la course a diminué la contiguïté des PNN dans CA1. Dans la condition de contrôle, la densité de cellules doublecortine + avait une forte tendance dans la direction anti-corrélée avec (g) la densité d'expression de CA1 PNN et (h) la contiguïté de CA1 PNN, alors qu'aucune de ces corrélations n'était significative dans la condition de course. L'analyse des données a utilisé l'ANOVA (c) avec le test de Tukey lors de comparaisons multiples post-hoc et le test T à deux échantillons (f). *P < 0,05. Les données présentées sont moyennes ± sem Voir le tableau supplémentaire S3 pour une analyse statistique complète.

Pour déterminer plus avant si la neurogenèse est effectivement le facteur qui module l'expression des réseaux périneuronaux dans CA1, nous avons étudié d'autres régulateurs de la neurogenèse postnatale. Comme mécanisme supplémentaire d'augmentation de la neurogenèse, nous avons traité des souris avec de la mémantine11 et pour diminuer la neurogenèse, nous avons utilisé du témozolomide41 (TMZ). Comparé aux souris injectées avec une solution saline, le traitement à la mémantine a entraîné une diminution significative de l'expression du PNN dans CA1 (mais pas dans DG ou CA3), tout comme cela a été observé avec la course volontaire. TMZ, d'autre part, réduit la neurogenèse et augmente par la suite l'expression des PNN dans CA1 (Fig. 4a, b).

L'activité des cellules granulaires immatures dans le gyrus denté est inversement proportionnelle à la densité des filets périneuronaux dans CA1. (a) 4 semaines de traitement au TMZ (n = 5) ont augmenté la densité d'expression et le traitement à la mémantine (n = 5) a diminué la densité d'expression des PNN dans CA1 par rapport aux témoins traités avec une solution saline (n = 5). Cet effet de traitement n'était pas présent dans le gyrus denté ou CA3. ( b ) Le traitement à la mémantine a induit une augmentation de la neurogenèse, tandis que le traitement au TMZ a réduit la neurogenèse par rapport aux témoins traités avec une solution saline. ( c ) La densité d'expression des PNN dans CA1 a augmenté avec l'âge tout au long de l'adolescence, période au cours de laquelle ( d ) la neurogenèse a diminué. ( e ) Des fibres optiques ont été implantées dans le gyrus denté de souris tg + (n = 4) et tg- (n = 4) Nestin-ChR2 14 jours avant le conditionnement contextuel. Les neurones immatures exprimant la nestine dans le gyrus denté ont ensuite été stimulés pendant 5 minutes par jour à 10 Hz pendant 14 jours. Les souris ont été réintroduites dans le contexte conditionné 28 jours après le conditionnement. ( f ) Lors de la réintroduction dans le contexte conditionné, les souris ChR2 tg + ont montré une mémoire altérée par rapport aux témoins ChR2 tg-. ( g ) Les souris ChR2 tg + ont également montré une diminution significative de la densité d'expression de CA1 PNN. ( h ) Ces changements dans la récupération de la mémoire et la densité d'expression de CA1 PNN se sont produits en l'absence de différences dans la densité d'expression de doublecortine + neurones immatures. L'analyse des données a utilisé l'ANOVA (a–d) avec le test de Tukey lors de comparaisons multiples post-hoc et le test T à deux échantillons (f–h). *P < 0,05. Les données présentées sont moyennes ± sem. Voir le tableau supplémentaire S4 pour une analyse statistique complète.

La neurogenèse post-natale dans l'hippocampe dépend fortement de l'âge de l'animal. Les souris juvéniles ont des niveaux de neurogenèse significativement plus élevés que les souris âgées, et la diminution de la neurogenèse commence tôt dans la vie14,42. Par conséquent, nous avons cherché à utiliser l'âge comme modulateur naturel supplémentaire de la neurogenèse postnatale pour examiner les différences d'expression du PNN. Si l'intégration des neurones générés après la naissance régule en fait négativement l'expression de CA1 PNN, alors nous nous attendrions à une augmentation de l'expression de PNN avec l'âge. Pour tester cela, nous avons quantifié l'expression de PNN dans CA1 de souris âgées de 1, 2 ou 4 mois. Comme prévu, nous avons observé une diminution significative de la neurogenèse en fonction de l'âge et une augmentation correspondante en fonction de l'âge des PNN dans CA1 (Fig. 4c, d) 43 . Ces résultats fournissent une preuve supplémentaire que les niveaux de neurogenèse postnatale dans le gyrus denté ont un impact sur l'expression de CA1 PNN.

Ensemble, les résultats de ces diverses manipulations suggèrent fortement que la neurogenèse postnatale a modulé l'expression de PNN dans la zone CA1. Mais comment la neurogenèse postnatale dans le DG impacte-t-elle l'expression de PNN dans CA1 ? L'activité neuronale directe et/ou locale a déjà été liée à la modification des PNN44,45,46. Nous avons émis l'hypothèse que l'activité des neurones générés après la naissance pourrait modifier l'activité du circuit du DG entraînant des modifications du PNN dans CA1. Pour examiner l'impact de l'activité des nouveaux neurones, nous avons utilisé une lignée de souris Nestin-Cre/ERT2 pour exprimer ChR2 dans les neurones immatures. La stimulation optogénétique de cette population de neurones immatures a été appliquée quotidiennement pendant 2 semaines à partir de 24 h après le conditionnement contextuel de la peur. Cette approche optogénétique a été suffisante pour induire l'oubli de la mémoire de peur contextuelle précédemment acquise lorsqu'elle a été testée un mois après l'apprentissage initial (Fig. 4e, f). La stimulation optogénétique a diminué de manière significative l'expression de PNN dans CA1 par rapport au groupe témoin non stimulé (Fig. 4g). Cependant, cela n'a pas augmenté le nombre de cellules DCX + dans le DG (Fig. 4h). Ensemble, ces résultats démontrent que l'activité des neurones immatures dans le DG peut avoir un impact direct sur l'expression de CA1 PNN.

Nous et d'autres avons démontré qu'une neurogenèse postnatale élevée est inversement liée à la force des souvenirs acquis avant que la neurogenèse ne soit augmentée8,9,10,11,12,13,14,15. Ici, nous avons cherché à examiner les mécanismes sous-jacents à cette forme d'oubli induit par la neurogenèse (Fig. 5). Nous avons commencé par identifier les changements dans l'expression de c-Fos dépendant de l'expérience dans le HPC associés à l'oubli. Nous avons constaté que la récupération contextuelle réduite de la mémoire de la peur s'accompagnait d'une expression réduite de c-Fos spécifiquement dans le sous-champ CA1. Ce résultat souligne l'importance de CA1 dans la récupération de la mémoire et suggère que la neurogenèse postnatale perturbe le stockage et/ou la récupération de la mémoire dans cette région. Il a été démontré que le CA1 est actif lors du rappel des souvenirs de peur contextuels47,48 et des troubles du rappel de la mémoire de peur peuvent être induits par une perturbation optogénétique du CA149,50. Le CA1 a également été proposé par certains pour agir non pas comme une région de stockage en soi mais comme un circuit de décodage pour les mémoires stockées de manière orthogonalisée dans CA351. Indépendamment de la fonction exacte du CA1, la perturbation de son activité a clairement des implications critiques pour la récupération de la mémoire.

Résumé des conclusions. Combinés, ces résultats montrent qu'une neurogenèse accrue provoque d'importants effets en aval dans l'activité et la densité d'expression de PNN de la zone CA1. Fait intéressant, les effets sont absents dans le DG et le CA3, où aucune différence dans les densités d'expression de PNN de c-Fos n'a été signalée, bien que ces zones soient plus proches des cellules granulaires nées après la naissance. Sur cette base, nous suggérons que des mécanismes importants de l'oubli induit par la neurogenèse résident dans les changements physiologiques apparaissant distalement et en aval dans le CA1.

Pour étudier plus avant les changements d'activité dans CA1 associés à l'oubli induit par la neurogenèse, nous avons effectué une photométrie in vivo des fibres. Si une neurogenèse accrue (ou alternativement des effets non spécifiques de l'exercice volontaire) entraînait une diminution généralisée de l'activité qui bloquait la récupération, alors nous prédirions une diminution du signal Ca2+ de base dans Ca1. Cependant, nous n'avons pas observé de différence d'activité initiale, mais avons plutôt démontré que l'oubli était associé à une réduction globale spécifique au contexte du signal CA2+ de la population CA1 ainsi qu'à une diminution dépendante du comportement de la fréquence maximale pendant le mouvement. La diminution de ces deux proxies de l'activité neuronale dans le CA1 lors de la récupération de la mémoire avec facultés affaiblies suggère que le CA1 joue un rôle essentiel dans le stockage des souvenirs de contexte et que l'augmentation de la neurogenèse induit l'oubli en modulant le stockage de la mémoire dans le CA1.

Il existe des contrôles importants qui doivent être pris en compte lors de l'évaluation des données de photométrie des fibres, afin d'éviter l'influence des artefacts de mouvement sur le signal. En plus du canal GCaMP à 470 nm, nous avons également enregistré l'intensité de fluorescence d'un canal à 415 nm, comme c'est le cas pour la photométrie à fibre52,53,54,55,56. Le canal de 415 nm est compatible avec le point isobestique de GCaMP7f33 ; par conséquent, l'intensité de fluorescence résultante enregistrée en réponse à cette longueur d'onde est considérée comme indépendante de la liaison du calcium. Les déviations du signal de fluorescence observées dans le canal isobestique sont alors présumées être des événements liés au mouvement et au bruit et sont contrôlées a posteriori dans le signal GCaMP dépendant du calcium en soustrayant le signal lié au bruit après avoir mis à l'échelle linéairement les signaux pour tenir compte du canal -différences liées à l'amplitude de réponse57,58.

Dans la présente étude, nous avons synchronisé le signal de photométrie avec des enregistrements comportementaux. Cela nous a permis de comparer les signaux de photométrie lors de mouvements discrets et pendant que les souris gelaient, un indicateur de la rétention de la mémoire. Lors du rappel de la mémoire contextuelle, les zones sous la courbe des traces de photométrie étaient fortement corrélées au mouvement (Fig. 2j), mais il est peu probable qu'elles soient dues à un artefact de mouvement. Si cette corrélation était le résultat d'un artefact de mouvement, elle aurait également été attendue pendant la séance de conditionnement. Cependant, nous avons constaté que les amplitudes des aires sous la courbe des traces de photométrie ne sont pas corrélées avec le mouvement lors de l'acquisition de la mémoire contextuelle (Fig. S3c supplémentaire). Cela suggère que la relation entre le signal de photométrie et le mouvement n'est pas liée à un artefact de mouvement, mais plutôt à la réponse de congélation spécifique à l'espèce en tant que proxy de la mémoire de peur contextuelle. Une mise en garde potentielle aux analyses photométriques menées dans le cadre du projet actuel est un manque de suivi locomoteur pendant la période d'enregistrement de base ; cependant, aucune différence de comportement locomoteur n'a été observée lors du conditionnement contextuel (Fig. S3a supplémentaire).

Après avoir évalué les effets de la neurogenèse sur l'activité de CA1, nous avons ensuite étudié les changements induits par la neurogenèse dans les réseaux périneuronaux dans les sous-régions hippocampiques sur la base des fonctions proposées de ces composants de la matrice extracellulaire dans la modulation, la plasticité et l'excitabilité59. Nous fournissons des preuves congruentes de l'impact des modulateurs positifs (course9,10,12, mémantine11) et des modulateurs négatifs (TMZ9, vieillissement60) de la neurogenèse postnatale sur l'expression du PNN dans la zone CA1 de l'hippocampe. Alors que la diminution de la neurogenèse était associée à une expression accrue de PNN dans la zone CA1, l'augmentation de la neurogenèse était associée à une diminution de l'expression de PNN dans CA1.

Des preuves antérieures indiquent que les filets périneuronaux dans la zone CA1 protègent la stabilité des souvenirs à long terme et que leur élimination diminue le stockage de la mémoire grâce à un mécanisme impliquant une activité accrue de la parvalbumine exprimant les interneurones35. Il a également été suggéré que l'élimination des filets périneuronaux CA1 agit pour limiter la dépression à long terme (LTD)37,61. Étant donné que LTD peut entraîner l'élimination des synapses62, cela pourrait également entraîner une diminution de l'expression de la mémoire. L'un ou l'autre de ces mécanismes, ou les deux, pourraient être induits par la réduction de l'expression nette périneuronale de CA1 que nous avons identifiée en augmentant le nombre ou l'activité des neurones générés après la naissance. Ces mécanismes sont également cohérents avec les modèles de diminution de l'activité CA1 que nous avons observés ici. Si la réduction nette périneuronale augmente la fréquence des interneurones PV comme cela a été montré précédemment, une diminution résultante de l'excitation de CA1 serait attendue, comme cela a été observé en termes d'expression de c-Fos et d'activité de GCAMP7.

Nos conclusions sur les changements dans la densité d'expression de CA1 PNN avec le vieillissement et l'exercice volontaire sont cohérentes avec les rapports précédents38,39. Cependant, ces rapports précédents n'ont pas évalué la neurogenèse, un processus qui est altéré dans les deux conditions. Dans la présente étude, nous démontrons une densité d'expression PNN altérée dans le CA1 dans cinq conditions dans lesquelles les neurones nés après la naissance sont altérés. De plus, nous montrons ici que la stimulation optogénétique directe des neurones immatures générés après la naissance dans le gyrus denté, sans altération du nombre de nouveaux neurones, induit à la fois l'oubli d'une mémoire précédemment acquise et induit le remodelage des réseaux périneuronaux dans la zone CA1. Ce modèle reproduit le phénomène comportemental que nous avons observé avec la course comme modulateur de la neurogenèse postnatale. Auparavant, il a été démontré en utilisant la course combinée et l'inhibition transgénique de la neurogenèse postnatale, que les effets de la course sur l'oubli des souvenirs acquis précédemment dépendent spécifiquement de l'augmentation de la neurogenèse. Notre observation, que la stimulation optogénétique directe de nouveaux neurones induit l'oubli, fournit une preuve supplémentaire de l'effet spécifique de l'excitabilité accrue des neurones générés après la naissance associée à la neurogenèse dans ce phénomène.

Des travaux récents ont démontré que la densité des filets périneuronaux dans l'hippocampe peut être modifiée de manière bidirectionnelle par une stimulation ou une inhibition artificielle directe à l'aide de DREADD46. Cependant, à notre connaissance, nos résultats actuels sont parmi les premiers à démontrer une perturbation induite par l'activité des réseaux périneuronaux se produisant via une voie polysynaptique plutôt qu'une stimulation localisée dans la région d'intérêt ou ciblée sur les PNN eux-mêmes. Cela souligne en outre que bien que la neurogenèse postnatale puisse moduler la connectivité structurelle des circuits locaux dans le gyrus denté et de manière proximale avec CA3, les conséquences fonctionnelles de l'activité de nouveaux neurones peuvent être observées dans des zones qui ne sont pas directement connectées au gyrus denté. Des recherches antérieures ont montré que les nouveaux neurones du DG s'incorporent préférentiellement aux interneurones hilaires et aux interneurones CA323. Ainsi, une neurogenèse accrue aurait pu entraîner un déplacement vers une impulsion plus inhibitrice du DG vers le CA3, entraînant une diminution de l'expression de c-Fos en aval du DG. De plus, il a été démontré qu'une neurogenèse accrue entraîne une inhibition accrue dans le CA3 et le CA1, avec une activité accrue des interneurones de parvalbumine dans les deux régions et une diminution des ondulations d'ondes aiguës de CA163.

Une explication de la raison pour laquelle nos effets c-fos et PNN semblent les plus importants dans le CA1 peut être que les connexions DG-CA3 sont plutôt clairsemées par rapport aux connexions CA3-CA124,25,27, ce qui signifie en théorie qu'un petit changement dans l'activité de la population dans le CA3 pourrait avoir amplifié les effets en aval dans le CA1.

La présente étude fournit des preuves de l'oubli induit par la neurogenèse chez les souris femelles et suggère que ce mécanisme peut être médié en partie par la perturbation des réseaux périneuronaux dans CA1 qui pourraient autrement protéger les souvenirs de la dégradation. Cet effet comportemental de l'oubli induit par la neurogenèse a déjà été démontré chez les rongeurs femelles et mâles9,10,11,13 bien qu'il soit possible que les mécanismes sous-jacents puissent différer. Des différences entre les sexes existent à la fois dans le comportement lors du conditionnement contextuel64,65,66 et dans les taux de neurogenèse67,68,69, par conséquent, de futures études pourraient s'étendre sur ces résultats et évaluer si ces changements dans la densité d'expression de CA1 PNN sont également présents chez les souris mâles.

Les résultats de la présente étude sont cohérents avec les théories de la neurogenèse réduisant l'impact de l'interférence proactive8,9,70. En raison des taux beaucoup plus élevés de neurogenèse dans les jeunes cerveaux, il a été proposé que la neurogenèse postnatale puisse être d'une importance primordiale pour les juvéniles en tant que mécanisme de sculpture de circuit plutôt qu'en tant que composant de la fonction hippocampique en cours71,72. Cependant, la neurogenèse postnatale se poursuit chez les animaux adultes et âgés, bien qu'à un taux inférieur73,74,75,76,77,78. La modélisation informatique a démontré que même des taux de neurogenèse produisant aussi peu que 0,2 % de la population totale de cellules granulaires DG sont suffisants pour induire des effets comportementaux compatibles avec une interférence proactive réduite79. Ainsi, nous ne pensons pas que ces deux théories soient incompatibles ou mutuellement exclusives.

Dans la présente étude, nous ne pouvons rapporter que les effets observés dans le contexte du cerveau de la souris et, à ce titre, on ne sait toujours pas si la neurogenèse chez l'homme pourrait jouer un rôle similaire dans l'oubli et la régulation de l'interférence proactive. La neurogenèse a été documentée dans le cerveau humain adulte par de nombreuses études78,80,81,82,83,84,85,86,87. Plusieurs études récentes ont ravivé une controverse sur l'existence d'au moins l'ampleur de la neurogenèse postnatale dans le cerveau adulte88,89,90. Dans les nombreuses études qui ont observé la neurogenèse dans le cerveau adulte, le taux de production de nouveaux neurones est relativement faible78. Cependant, comme indiqué ci-dessus, la modélisation informatique a suggéré que même de très faibles niveaux de neurogenèse postnatale peuvent induire l'oubli et, en tant que tels, les faibles niveaux de neurogenèse chez l'homme adulte n'empêchent pas cette fonction dans le cerveau humain. Sur la base de l'état actuel des connaissances, il n'est pas encore possible de déterminer la traduisibilité de l'oubli induit par la neurogenèse.

L'optimisation de l'apprentissage et de la mémoire nécessite un équilibre entre la plasticité et la stabilité du circuit. Des travaux antérieurs ont démontré que l'oubli induit par la neurogenèse s'accompagne d'une facilitation de nouveaux apprentissages10. Cet effet multiforme pourrait s'expliquer simplement par une augmentation de la plasticité qui déplacerait l'équilibre du circuit pour favoriser l'acquisition et perturber les souvenirs qui nécessitent la stabilité de ce circuit pour la récupération. Mécaniquement, nous fournissons des preuves solides que la neurogenèse postnatale modifie cet équilibre de circuit par une modulation dépendante de l'activité des réseaux périneuronaux dans la zone CA1. Dans les études actuelles, nous avons étudié les mécanismes liés à l'oubli induit par la neurogenèse, mais ce n'est pas la seule fonction dans laquelle la neurogenèse a été impliquée. Il a été démontré ou théorisé que la neurogenèse postnatale joue de nombreux rôles, notamment la régulation de l'humeur. , flexibilité cognitive96,97,98, séparation des modèles4,12,99,100, mémoire à long terme101,102,103. En tant que tel, nous ne nous attendons pas à ce qu'il y ait une fonction singulière de la neurogenèse postnatale. L'interaction entre les neurones générés après la naissance et les circuits neuronaux existants est complexe et il peut y avoir un mécanisme en aval distinct qui influence ces autres facteurs (par exemple, la cognition ou l'humeur). Cependant, il peut également y avoir un mécanisme commun en ce qui concerne la modulation des PNN qui pourrait médier, en partie, plusieurs des fonctions proposées de la neurogenèse postnatale. Par exemple, l'expression de PNN dans plusieurs régions du cerveau, y compris CA1, est impliquée dans le stress et les troubles de l'humeur104,105,106. De même, les PNN sont importants pour l'apprentissage61,107, la mémoire35,59,108, la flexibilité cognitive109,110 et la sculpture du circuit de développement111,112. Pour déterminer dans quelle mesure l'expression modifiée de PNN médie d'autres fonctions de la neurogenèse postnatale, il faudra des travaux futurs supplémentaires.

Nous avons utilisé deux souches de souris. Des souris de fond C57Bl/6N (JAX) ont été utilisées pour la plupart des expériences. Une lignée de souris transgéniques exprimant CreERT2 sous la séquence du promoteur de la nestine (JAX) a également été utilisée pour le ciblage optogénétique des neurones immatures. Des souris femelles ont été utilisées dans toutes les expériences et étaient âgées de 7 semaines au début des tests. Les souris étaient logées dans des cages standard avec trois à cinq souris par cage et un accès libre à la nourriture et à l'eau. L'éclairage de la salle a été maintenu sur un cycle lumière/obscurité de 12 h/12 ​​h (8 h, lumières allumées). Tous les tests comportementaux et les expériences de photométrie ont été menés pendant la phase du cycle lumineux. Les expériences ont été menées conformément aux politiques et aux lignes directrices du Conseil canadien de protection des animaux et ont été approuvées par le comité de protection des animaux de l'Université de Calgary. L'étude est rapportée conformément aux directives ARRIVE.

Pour augmenter la neurogenèse, les souris ont reçu un accès volontaire à une roue mobile (Fast Trac™, Med Associates Inc., Fairfax, VT, États-Unis, 16 cm de diamètre) dans leur cage d'origine pendant un mois. La course volontaire est une approche hautement reproductible et largement utilisée pour augmenter la neurogenèse. Il a été choisi ici parce qu'il a été utilisé dans des expériences antérieures examinant l'oubli induit par la neurogenèse où les effets comportementaux se sont avérés spécifiquement dépendants de l'augmentation de la neurogenèse9,10,12. Les souris ont été entraînées à utiliser des roues de roulement en les plaçant doucement sur la roue de roulement et en obstruant leur chemin hors de la roue. Les souris étaient considérées entraînées si elles couraient sur la roue pendant environ 30 s. Les révolutions de roue ont été enregistrées en continu à l'aide du logiciel Wheel Manager (Med Associates Inc., Fairfax, VT, États-Unis) et le nombre de rotations de roue a été divisé par le nombre de souris dans la cage pour donner une distance de course estimée par souris. Les souris couraient en moyenne 8,1 km (± sem 1,1 km) par jour. Les souris du groupe sédentaire étaient logées de manière conventionnelle sans roue de roulement mais avaient des éléments d'enrichissement standard (dôme et matériel de nidification).

Pour quantifier les effets de la neurogenèse sur les filets périneuronaux, des groupes de souris ont également été traités avec du témozolomide (TMZ) pour diminuer la neurogenèse ou de la mémantine pour augmenter la neurogenèse. Les souris témoins ont reçu une injection de solution saline à 0,9 %. Le TMZ a été administré comme décrit précédemment41. Nous avons injecté à des souris 3 jours consécutifs par semaine pendant 4 semaines une dose de 25 mg/kg (ip). La mémantine a été injectée une fois par semaine pendant 4 semaines à une dose de 25 mg/kg (ip). Enfin, nous avons également utilisé l'âge comme modulateur naturaliste de la neurogenèse postnatale. Des souris femelles C57bl/6 N ont été perfusées à l'âge de 4, 8 ou 12 semaines et les filets périneuronaux ont été étiquetés comme décrit ci-dessous.

Avant le conditionnement contextuel de la peur, toutes les souris ont été manipulées pendant 5 minutes chaque jour pendant 3 à 5 jours jusqu'à ce que les souris soient calmes avec le gestionnaire. Les chambres de conditionnement contextuel de la peur Ugo Basile (Gemonio, Italie) (17 cm × 17 cm × 24,7 cm) ont été placées dans des armoires antibruit. L'environnement de conditionnement avait des planchers de grille de choc (barres espacées de 0,5 cm, 0,2 cm de diamètre). Le comportement a été surveillé à l'aide de caméras infrarouges aériennes et noté automatiquement à l'aide d'un logiciel de suivi automatisé (ANY-Maze, Stoelting, Wood Dale, IL, États-Unis). Au cours de l'essai d'entraînement de 5 minutes, les souris ont été autorisées à explorer la chambre pendant deux minutes avant de recevoir trois chocs (1 mA, 2 s) séparés chacun par un intervalle de 1 min. Les souris ont été retirées de la chambre de conditionnement une minute après le dernier choc et replacées dans leur cage d'origine sans être dérangées pendant 24 h. Ensuite, des roues de course ont été introduites dans la moitié des souris. Après quatre semaines de manipulation de la neurogenèse, les souris ont été testées dans la tâche de peur contextuelle pendant cinq minutes sans choc. La roue de roulement a été verrouillée la veille des tests comportementaux pour éviter un effet direct de l'exercice sur les niveaux d'activité pendant les tests. La congélation a été utilisée comme mesure principale de la rétention de la mémoire et a été définie comme une absence totale de mouvement, à l'exception de la respiration, pendant au moins une seconde. La congélation a été automatiquement calculée par le système logiciel ANY-maze et a fait l'objet d'une vérification ponctuelle de l'exactitude par un expérimentateur aveugle aux conditions de traitement. Toutes les souris ont été perfusées 90 min après le test de mémoire de contexte afin de quantifier l'expression de c-Fos dans l'hippocampe.

Dans une expérience distincte, les souris ont d'abord eu accès à une roue en marche pendant un mois ou ont été logées sans roue dans des conditions standard. Les roues de course ont ensuite été retirées et les souris ont été formées sur un paradigme de conditionnement contextuel de la peur comme décrit ci-dessus. Les souris ont ensuite été testées un mois plus tard pour la mémoire contextuelle. Toutes les souris ont été perfusées 90 min après le test de mémoire de contexte afin de quantifier l'expression de c-Fos dans l'hippocampe.

Les chirurgies ont été réalisées sous anesthésie à l'isoflurane administrée via un système d'administration d'anesthésique Somnosuite (Kent Scientific) puisant de l'oxygène comprimé pur. Les souris ont été induites à une concentration d'isoflurane de 5 % avant d'être transférées dans un cadre de tête stéréotaxique (Kopf) et maintenues à environ 2 % d'isoflurane. La température interne du corps a été contrôlée avec un thermomètre rectal et régulée avec un tampon homéothermique. Une analgésie (Anafen ; 5 mg/kg ; sc) et un soutien liquidien (solution de Ringer lactée ; sc) ont été administrés au début de la chirurgie. Le cuir chevelu a été rasé et nettoyé avec des gommages alternés à la chlorhexidine et à l'éthanol à 70 %, puis incisé le long de la ligne médiane et le crâne frotté avec 3 % de H2O2. À l'aide d'un manipulateur robotique stéréotaxique associé au logiciel Stereodrive (Neurostar), les emplacements de bregma et lambda ont été mesurés ainsi que deux points de 2 mm de chaque côté de la ligne médiane pour permettre au logiciel stéréotaxique de corriger toute légère imperfection dans la planéité du crâne. Après avoir obtenu les coordonnées du site d'injection et d'implantation, un trou de fraisage a été foré dans le crâne (AP -2,18 ; ML ± 2,1 ; DV à la surface du cerveau). Une aiguille de perfusion en verre attachée à un système de perfusion Nanoject III (Drummond Scientific) et remplie d'huile minérale a été lentement abaissée dans le CA1 (AP - 2,18 ; ML ± 2,0 ; DV 1,4) avant d'injecter 250 nL de virus (pGP-AAV1-syn -jGCaMP7f.-SV40-WPRE ; Addgene) dans des impulsions de 50 nL entrecoupées chacune d'environ 10 s et l'impulsion finale suivie d'une période de 10 min pendant laquelle l'aiguille a été laissée en place pour permettre la diffusion. À la fin des 10 min, l'aiguille a été progressivement soulevée hors du cerveau avant qu'un implant de fibre optique (NA 0,37, noyau 200 µm 2 mm de longueur ; Neurophotométrie) soit descendu dans le CA1 juste à côté du site d'injection (AP - 2,18 ; ML ± 2,1 ; VD 1,4). Les implants ont été fixés au crâne en appliquant une fine couche de Metabond sur la surface exposée du crâne et autour de la base de l'implant. Cette couche a ensuite été recouverte d'acrylique dentaire opaque noir pour former un bonnet qui a eu le temps de durcir avant que l'incision ne soit fermée avec du matériel de suture. Les souris ont ensuite été retirées du cadre stéréotaxique et laissées récupérer pendant 2 semaines tout en recevant des doses supplémentaires d'Anafen pendant 3 jours après la chirurgie.

Avant la formation comportementale et les enregistrements de photométrie à fibre in vivo, les souris ont été habituées à être connectées au cordon de raccordement à fibre optique pendant 3 jours consécutifs. La photométrie des fibres a été réalisée à l'aide d'un système de neurophotométrie FP3002 contrôlé par le logiciel Bonsai113. Le système Neurophotometrics a également reçu des impulsions TTL générées par le logiciel Anymaze (Stoelting), qui contrôlait les chambres de conditionnement de la peur, afin de synchroniser les enregistrements Ca2+ avec le comportement. La lumière d'excitation a été délivrée à 470 nm, tandis qu'un canal à 415 nm a été utilisé comme contrôle isobestique. Les enregistrements ont été acquis à 40 IPS, les 2 canaux étant actifs dans des trames alternées, ce qui donne une fréquence d'images effective de 20 / s pour chaque canal. La puissance lumineuse a été calibrée à l'aide d'un photomètre (Thor Labs PM100D) pour que chaque canal émette à environ 50 μW. Au cours des tests de comportement, le cordon de raccordement en fibre (Doric) a été fixé à l'implant de fibre de la souris avec un collier en céramique et la souris n'a pas été dérangée sans enregistrement pendant 30 s après la fixation du cordon de raccordement. Suite à cela, un enregistrement de base de 5 min a été acquis pendant que la souris était assise seule dans une cage de transfert propre avec de la literie. L'activité locomotrice n'a pas été enregistrée lors de cet enregistrement de base. Au bout de 5 minutes, les souris ont été transférées dans l'appareil de conditionnement de la peur pour l'entraînement ou les tests.

Pour synchroniser les enregistrements de photométrie avec les données comportementales, une impulsion TTL a été envoyée au système Neurophotometrics au début du protocole ANY-maze. Les enregistrements de photométrie ont été analysés à l'aide de scripts MATLAB personnalisés. Les informations comportementales enregistrées à l'aide de ANY-maze ont été intégrées dans l'analyse en indexant les données de photométrie et en alignant les données comportementales en fonction de la différence minimale entre les paires d'horodatages. Les épisodes de mouvement ou d'immobilité qui étaient plus courts que le critère de congélation de 2 s n'ont pas été inclus dans l'analyse. Les données du canal isobestique à 415 nm ont été ajustées à une décroissance biexponentielle pour corriger le photoblanchiment114. Le vecteur résultant a été utilisé pour mettre à l'échelle linéairement les données dépendantes du calcium recueillies à l'aide d'une LED114 de 470 nm. Pour calculer ΔF, ces données dépendantes du calcium mises à l'échelle linéairement ont été soustraites des données brutes dépendantes du calcium non traitées. Les valeurs résultantes ont été divisées par les données dépendantes du calcium mises à l'échelle linéairement pour générer une trace ΔF/F.

Pour les analyses de ΔF/F, les traces ont été corrigées à la ligne de base (Eq. 1). Cela a été fait pour chaque souris en calculant la valeur moyenne ΔF/F pendant les 3 minutes médianes de l'enregistrement de 5 minutes en cage à domicile. Cette période a été choisie comme période de référence afin de réduire la probabilité que le stress lié à la manipulation influence la valeur résultante. La différence entre la ligne de base moyenne ΔF/F et la valeur minimale ΔF/F enregistrée pendant la session de test a ensuite été ajoutée à chaque valeur pendant le test. Cette correction a été appliquée pour tenir compte des traces dans lesquelles le ΔF/F a chuté en dessous de l'axe X pendant le test. Les traces ΔF/F résultantes ont été analysées pour l'aire sous la courbe (AUC), la fréquence maximale et la hauteur moyenne du pic. L'AUC a été définie de manière opérationnelle comme la zone sommée entre l'axe X et la trace ΔF/F. Les comparaisons de l'ASC au cours de comportements spécifiques ont été normalisées par la durée additionnée des époques comportementales spécifiques. Les analyses de fréquence de pic et de hauteur de pic moyenne ont utilisé un filtre de détection de pic de 2 écarts-types au-dessus de la valeur ΔF/F médiane de la session analysée115.

où hc est un vecteur représentant les valeurs ΔF/F pendant la période d'échantillonnage de base de la cage d'accueil, test est un vecteur représentant les valeurs ΔF/F pendant la période de test, et n représente le nombre d'échantillons dans le vecteur de test. L'équation (1) représente le calcul du ΔF/F corrigé pendant la session de test.

Des souris Nestin-cre ont subi une intervention chirurgicale en utilisant les procédures chirurgicales similaires à celles décrites ci-dessus. Ici floxed channelrhodopsin exprimant (AAV1-EF1a-double floxed-hChR2(H134R)-EYFP-WPRE-HGHpA) ou GFP exprimant (pAAV1-Ef1a-DIO EYFP) des virus AAV ont été perfusés bilatéralement (0,25 µl) dans le gyrus denté (AP— 1,94, ML ± 1,25, DV 1,8). Des sondes à fibre optique ont été implantées comme décrit ci-dessus. Les souris ont ensuite été laissées pendant 2 semaines pour permettre la récupération et l'expression virale. Les souris ont ensuite reçu une injection de tamoxifène, 180 mg/kg par jour) pendant 3 jours consécutifs et ont ensuite été laissées pendant 2 semaines supplémentaires avant de commencer les expériences comportementales. Les souris ont d'abord été formées au paradigme contextuel de conditionnement de la peur tel que décrit ci-dessus. Ensuite, 24 h après l'entraînement, les souris ont reçu une stimulation optogénétique avec une lumière bleue de 0,4 mW, 10 Hz pendant 1 min, suivie de 3 min sans stimulation. Ceci a été répété consécutivement 5 fois pour un total de 5 min de stimulation sur une période de 20 min. Ce protocole de stimulation a été répété quotidiennement pendant 2 semaines. Un mois après l'entraînement comportemental et 2 semaines après la fin de la stimulation optogénétique, les souris ont été testées pour la mémoire contextuelle de la peur et ont ensuite été perfusées.

Quatre-vingt-dix minutes après l'achèvement de la tâche de conditionnement contextuel, les souris ont été profondément anesthésiées avec de l'isofluorane, puis perfusées par voie transcardiaque avec du PBS 0,1 M et du formaldéhyde à 4 %. Les cerveaux ont été extraits et postfixés dans du formaldéhyde à 4 % à 4 °C pendant 24 h. Les cerveaux ont ensuite été cryoprotégés avec 30% de saccharose dans un tampon phosphate 0,1 M à 4 ° C pendant trois à cinq jours jusqu'à ce qu'ils coulent. Les cerveaux ont été sectionnés à 40 μm d'épaisseur sur un cryostat (Leica CM 1950, Concord, ON, Canada) en 12 séries pour l'expérience c-Fos et en 6 séries pour l'expérience de photométrie des fibres (afin de s'assurer que les traces de fibres pouvaient être localisées de manière fiable ). Les coupes ont été conservées dans une solution antigel tamponnée contenant 30 % d'éthylène glycol et 20 % de glycérol dans du PBS 0,1 M et stockées à - 20 °C.

Les coupes de tissu ont été lavées trois fois dans du PBS 0,1 M à température ambiante pendant dix minutes chacune. Les coupes ont ensuite été incubées pendant 48 h dans une solution d'anticorps primaire contenant soit 1:500 d'anticorps anti-DCX de chèvre (c-18, sc-8066, Santa Cruz Biotechnology, Dallas, Texas, États-Unis), 4 % de sérum d'âne normal, 0,4 % Triton X et 0,1 M PBS pour l'expérience c-Fos ou, pour les expériences de photométrie sur fibre et PNN, 1:200 anticorps de lapin anti-DCX (Cell Signalling, 4604 s), 3 % de sérum de chèvre normal et 0,003 % de Triton -X dans du PBS 0,1 M. Les sections ont ensuite subi trois lavages dans du PBS 0,1 M pendant dix minutes avant d'être incubées pendant 24 h dans une solution d'anticorps secondaire contenant 1:500 d'anticorps Alexa Fluor 488 (donkey anti-goat, CLAS10-1116, CedarLane Labs, Burlington, ON, Canada ( ou anticorps anti-lapin de chèvre Alexa Fluor 647 1:500). Enfin, les sections ont été incubées avec du DAPI 1:5000 et du PBS 0,1 M pendant 20 min, puis lavées deux fois dans du PBS 0,1 M pendant dix minutes par lavage. Pour chaque étape de lavage, solution d'anticorps primaire / secondaire, ou incubation DAPI, le tissu a été doucement oscillé à température ambiante Les sections ont ensuite été montées sur des lames de verre et recouvertes de lamelles couvre-objet n ° 1,5H en utilisant un milieu de montage PVA-DABCO.

Les cellules marquées au DCX ont été comptées dans la granulaire et la SGZ du gyrus denté de l'hippocampe à l'aide d'un microscope à épifluorescence Olympus BX63 et d'un objectif à immersion dans l'huile 60X. Les cellules ont été comptées si la cellule était circulaire ou ovulaire et le corps cellulaire pouvait être clairement distingué. Les cellules avec un motif cytoplasmique granuleux de fluorescence ont été exclues. La zone DG a été quantifiée sur la base de la contre-coloration DAPI en traçant la couche de cellules granulaires dans chaque section à l'aide de FIJI.

Les coupes de tissus ont été lavées trois fois dans du PBS 0,1 M, puis transférées dans une solution d'anticorps primaire contenant 1:500 d'anticorps de lapin anti-c-Fos (226003, Synaptic Systems, Gottingen, Allemagne), 4 % de sérum de chèvre normal, 0,4 % de Triton X , et 0,1 M PBS pendant 48 h. Les coupes de tissus ont ensuite été lavées trois fois dans du PBS 0,1 M pendant dix minutes avant d'être transférées dans une solution d'anticorps secondaire pendant 24 h. La solution d'anticorps secondaire contenait 1:500 d'anticorps anti-lapin de chèvre Alexa Fluor 488 (4412S, Cell Signaling Technologies, Danvers, MA, États-Unis) avec 0,1 M de PBS. Enfin, les coupes de cerveau ont été incubées avec du DAPI 1:5000 puis lavées deux fois dans du PBS 0,1 M. Pour chaque étape de lavage, solution d'anticorps primaire/secondaire ou incubation DAPI, le tissu a été doucement oscillé à température ambiante. Les coupes ont ensuite été montées et recouvertes d'un milieu de montage PVA-DABCO.

Le tissu marqué au c-Fos a été imagé à l'aide d'un microscope confocal Olympus FV3000. Tous les paramètres d'acquisition ont été maintenus constants d'une image à l'autre. Les images ont été acquises avec un objectif 10X et un zoom optique 2X (grossissement total de 20X), avec une ouverture réglée sur 1 unité Airy. La taille du pas des piles Z était de 3, 64 μm. Les images ont été séparées en canaux DAPI et c-Fos, puis projetées en intensité maximale sous forme d'image 2D à l'aide de FIJI.

Pour minimiser la variabilité et le biais dans nos comptages de cellules c-Fos, nous avons validé et utilisé une approche basée sur l'apprentissage automatique (Fig. S1 supplémentaire). Des photomicrographies de cellules c-Fos + ont été segmentées et converties en une image binaire à l'aide du programme d'apprentissage automatique Ilastik116 et quantifiées. en utilisant FIJI. Tout d'abord, un ensemble d'images d'entraînement représentatives des images expérimentales a été importé dans Ilastik, qui a ensuite été entraîné pour distinguer le signal de l'arrière-plan. Cet ensemble d'images d'entraînement a permis à Ilastik de classer les cellules à partir de l'arrière-plan en fonction des caractéristiques des pixels, notamment l'intensité des pixels, les caractéristiques des bords et les caractéristiques de la texture et de l'objet telles que la taille, la forme et l'intensité de l'objet. Après la formation, des échantillons de ROI de 12 souris (cinq sédentaires, sept en cours d'exécution) des régions DG, CA3 et CA1 ont été téléchargés sur Ilastik pour tester le programme. Pour comparer les comptages de cellules générés par Ilastik aux valeurs de vérité terrain, les retours sur investissement ont également été comptés manuellement par quatre chercheurs indépendants expérimentés dans la quantification de c-Fos mais aveugles aux comptages générés par Ilastik ainsi qu'aux comptages des autres expérimentateurs. . Les comptages de cellules ont été additionnés pour chaque région, puis comparés aux comptages générés par Ilastik. Après formation et validation, les images c-Fos expérimentales ont été traitées par lots. Les images binaires ont été importées dans FIJI et superposées avec l'image DAPI. Les cellules ont ensuite été quantifiées à l'aide de l'image binaire et de la surface mesurée à l'aide de FIJI. La surface a ensuite été convertie en mm2. Les cellules ont été quantifiées dans les régions DG, CA3 et CA1 et exprimées en densité (cellules par mm2).

Les PNN ont été marqués via la coloration Wisteria Floribunda Lectin (WFA). Les coupes cryoprotégées ont été rincées 3 fois dans du PBS 0,1 M puis incubées dans du triton-x à 0,2% dans du tampon de blocage sans Carbo (VectorLABS) pendant 30 min. Ensuite, les coupes ont été colorées dans une dilution au 1/1000 de WFA marqué FITC (VectorLABS) dilué dans 1 × tampon de blocage sans carbo contenant 0,05 % de tween-20 pendant 24 h dans l'obscurité. Les sections ont ensuite été rincées 3 fois dans du PBS et contre-colorées avec du DAPI avant d'être montées et recouvertes d'un milieu de montage vectashield (VectorLABS).

Les filets périneuronaux marqués WFA ont été comptés manuellement dans les zones granulaires du gyrus denté, la zone CA1 et la zone CA3 de l'hippocampe. Les comptages ont été effectués à l'aide d'un microscope à épifluorescence Olympus BX63 et d'un objectif à immersion dans l'huile 60X par un expérimentateur aveugle aux conditions de traitement. Les zones des zones de granules de chaque région ont été quantifiées sur la base de la contre-coloration DAPI. Des couches de cellules granulaires ont été tracées dans chaque région de chaque section à l'aide de CellSens (Olympus). Les cellules ont été quantifiées dans les régions DG, CA3 et CA1 et exprimées en densité (cellules par mm2).

La contiguïté de surface des filets périneuronaux CA1 a été évaluée à l'aide d'un microscope confocal Olympus FV3000. Des piles d'images de 5 PNN sélectionnés au hasard dans la zone granulaire de la zone CA1 ont été collectées sur chaque souris. Les images ont été acquises avec un objectif 40X et un zoom optique 2,89X (grossissement total de 115,6X), avec une ouverture numérique de 0,95. La taille du pas des piles Z était de 0, 37 μm. Les paramètres d'imagerie étaient cohérents dans toutes les analyses. Les piles d'images ont été projetées en intensité maximale sous forme d'images 2D à l'aide de FIJI avec la plage Z définie pour n'englober que la moitié supérieure de chaque PNN. Le signal WFA a été binarisé dans FIJI en utilisant le seuillage d'intensité de pixel par défaut et les PNN individuels ont été tracés. La contiguïté de surface a été définie comme la fraction du signal WFA qui réside dans la plus grande composante connectée du signal WFA après le seuillage du signal117.

L'expression du virus et le placement de la fibre optique ont été vérifiés par un expérimentateur aveugle aux conditions de traitement et aux résultats expérimentaux. L'expression du virus dans CA1 était présente chez toutes les souris. Deux souris témoins et trois coureurs ont été retirés de l'expérience de photométrie car la pointe de la fibre optique était positionnée en dessous de CA1.

L'analyse statistique a été effectuée à l'aide de GraphPad Prism 8. Des tests t indépendants, des ANOVA bidirectionnelles et des corrélations de Pearson ont été effectués. Des tests post-hoc de Newman-Keuls ont été appliqués après ANOVA, le cas échéant. L'analyse de Grubbs a été utilisée pour identifier toute valeur aberrante potentielle dans les données de validation d'Ilastik. Les tests d'hypothèse ont été complétés par des statistiques d'estimation pour la quantification de c-Fos à l'aide d'estimationstats.com118. Une analyse multiple à deux groupes a été utilisée pour l'expression de c-Fos. Pour chaque comparaison à deux groupes, la taille de l'effet (Cohen's d) est calculée à l'aide d'une distribution d'échantillonnage bootstrap utilisant 5000 rééchantillons avec un intervalle de confiance à 95,0 % (IC ; biais corrigé et accéléré). Les données sont tracées à l'aide de diagrammes d'estimation de Cumming pour une analyse multiple à deux groupes qui montrent des points de données individuels et l'ampleur de l'effet des comparaisons. Des analyses de puissance ont été effectuées sur la base des données comportementales d'études antérieures sur l'oubli induit par la neurogenèse10. Des tailles d'échantillon de 10 à 15 ont été estimées pour donner une puissance d'environ 0,8 à 0,9. Toutes les comparaisons et sorties statistiques sont incluses dans les tableaux supplémentaires S1-S6.

Les données qui appuient les conclusions de cette étude sont disponibles dans le manuscrit ou dans des documents supplémentaires, et disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

Tout le code d'analyse utilisé pour générer les résultats rapportés dans le manuscrit, les instructions sur la façon d'utiliser ces analyses et les exemples d'ensembles de données ont été rendus publics dans un référentiel GitHub (https://github.com/dterstege/PublicationRepo/tree/main/ Evans2022).

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Le financement de cette étude a été fourni par une subvention à la découverte du CRSNG (RGPIN-2018-05135) à JRE et une subvention de renforcement des capacités de recherche en début de carrière de Brain Canada (4709) à JRE. DJT a reçu une bourse de la Canadian Open Neuroscience Platform. GAS a reçu des bourses PDF du CRSNG, du Hotchkiss Brain Institute et de la Cumming School of Medicine.

Ces auteurs ont contribué à parts égales : Alexandria Evans et Dylan J. Terstege.

Département de biologie cellulaire et d'anatomie, Hotchkiss Brain Institute, Cumming School of Medicine, HMRB 162, Centre des sciences de la santé, Université de Calgary, 3330 Hospital Drive NW, Calgary, AB, T2N 4N1, Canada

Alexandria Evans, Dylan J. Terstege, Gavin A. Scott, Mio Tsutsui et Jonathan R. Epp

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AE, DJT et JRE ont conçu et conçu les expériences. AE, DJT et GAS ont réalisé les expériences. GAS et MT ont effectué les interventions chirurgicales. AE, DJT, GAS et JRE ont effectué les procédures histologiques. AE, DJT et JRE ont effectué les analyses. AE, DJT et JRE ont rédigé l'article.

Correspondance à Jonathan R. Epp.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

Evans, A., Terstege, DJ, Scott, GA et al. La plasticité médiée par la neurogenèse est associée à une activité neuronale réduite dans CA1 lors de la récupération de la mémoire de la peur contextuelle. Sci Rep 12, 7016 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-10947-w

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Reçu : 10 janvier 2022

Accepté : 14 avril 2022

Publié: 29 avril 2022

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-022-10947-w

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